新型益智藥奧拉西坦的藥理與臨床應用進展

李想

【摘 要】本文對新型益智藥奧拉西坦的藥理及臨床應用進展進行了分析和闡述，為臨床合理使用奧拉西坦提供可參考依據。

【關鍵詞】新型益智藥；奧拉西坦；藥理；臨床應用進展

【中圖分類號】R743.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）22-0-01

益智藥可作用于中樞神經系統，屬于新型藥物，可增強記憶并促進學習，可對大腦皮層起到選擇性作用，臨床特點包括激活、保護及恢復受損神經細胞。益智藥不同于精神藥物，可通過同化腦細胞中生物能力代謝來改善記憶、回答問題能力、學習、分析問題能力、解決問題能力等與精神行為相關的腦整合機制，與精神興奮藥存在極大區別，對中樞神經不具有興奮作用，另外，益智藥作用較長，不同于精神興奮藥物的短暫中樞興奮效果，具有持久性，可發揮代謝促進作用，若神經細胞代謝受到創傷或者處于缺氧狀態時，促進效果更為顯著。相關性文獻報道，參與記憶過程的神經遞質主要是谷氨酸，可對各種受體功能起到協調作用，可保護神經、可促進記憶產生。臨床研究后得出，中樞神經系統中，若谷氨酸受體在N-甲基-D-天冬氨酸受體位點，可增加鈣離子濃度；若谷氨酸受體在促離子AMPA受體位點，可發揮長期強化功能；若谷氨酸受體在促代謝使君子酸受體位點，可調節鈣離子濃度；若谷氨酸受體在紅藻氨酸受體位點，可導致癲癇樣活動。

吡咯烷酮作為益智藥在臨床上較為引人注目，屬于γ-氨基丁酸衍生物，對參與記憶過程、參與神經保護的受體可起到特殊作用，此類藥物中，臨床常用奧拉西坦，利用篩選辦法選出，臨床證實具有廣泛應用前景。

1 作用機制

1.1 對谷氨酸受體的作用 臨床實驗證明，奧拉西坦發揮作用中有谷氨酸受體的參與，包括促代謝及促離子谷氨酸受體。奧拉西坦可對海馬切片CA3區椎體細胞內促離子使君子酸反應起到加強作用，可對谷氨酸促離子AMPA起到調節作用，可選擇性、不可逆的對離子通道開放時間進行延長，可有效避免脫敏發生。

1.2 增強記憶 奧拉西坦可長期強化EPSP波幅及時限，甚至長期強化后仍然可出現EPSP延長，表明受體致敏后依然可增強突觸反應，可發揮增強記憶及學習的作用。大鼠研究結果中，奧拉西坦可對東茛菪堿誘發的逆行性遺忘起到阻止作用，可通過調節膽堿能上行來促使系統中神經元激活，可對中樞網狀結構起到擬膽堿作用并促使Ach釋放明顯提高，突觸后膽堿能受體阻斷時可出現反饋機制并激活該系統，可對脯氨酸內肽酶起到抑制作用，從而抑制與記憶有關的神經肽。

1.3 神經保護 奧拉西坦可對中介導神經保護作用的谷氨酸鹽促代謝受體起到作用，類似于AMPA受體，可有效防止谷氨酸所致神經毒性并增強保護君子酸作用，奧拉西坦可提高大腦利用氧的能力并促使大腦利用葡萄糖的能力提高，可對腺苷酸激酶起到激活作用，可增加ATP合成并促使ATP轉化率明顯提高，可維持大腦正常工作。

2 藥理

多種動物試驗證實，奧拉西坦在經典藥理試驗中不存在活性，包括心血管方面、呼吸系統方面、神經系統方面，結論得出：奧拉西坦不會影響試驗動物心率、血管收縮、頸動脈壓、舒張反射、血壓、心電圖、呼吸、定向活動等，不具有驚厥對抗作用，試驗中，安定及咖啡分別具有明顯鎮靜及明顯興奮作用，因此，奧拉西坦不具有抑制及興奮作用。

奧拉西坦在學習及記憶相關的動物模型中，存在明顯特異活性，許曉東[1]研究中，采用腹腔注射小鼠的方式，若將奧拉西坦注射劑量控制在10～50mg/kg，則可提高反應率，可對記憶力及學習能力起到明顯促進作用。實驗證明，奧拉西坦可對非競爭性NMDA受體拮抗劑MK-801誘導的健忘起到明顯改善作用，可促使大鼠空間定向及記憶能力明顯提高。奧拉西坦可對海馬膽堿途徑起到提高效果并較小程度上促使皮質膽堿能網絡作用明顯提高。臨床上多種實驗證明，奧拉西坦可促進腦代謝，可促進蛋白質合成，可對海馬細胞膜有機結合蛋白激酶C活性起到明顯增加作用，可明顯增加腦磷脂酶A1活性，可對磷脂堿分解起到抑制作用并對腦糖分解起到興奮作用，可增加腦內ATP量，可明顯改善學習能力損害大鼠的臨床癥狀。另外，實驗證實，奧拉西坦可保護皮層血管損傷，可改善腦電圖異常。奧拉西坦副作用較低，大鼠口服給藥4周、13周、26周安全劑量在1000mg/kg，狗口服給藥4周、13周、52周的安全劑量在3000mg/kg。臨床實踐證實，奧拉西坦無致畸作用，無突變作用，無生殖毒性。

奧拉西坦口服吸收良好，小鼠給藥后，30min時消化道吸收60%藥物，3h時吸收80%。奧拉西坦主要經腎排出體外，因此，需謹慎用藥，尤其是老年患者。

3 臨床應用進展

奧拉西坦可用于治療腦損傷、慢性腦功能不全及腦缺氧等，對明顯提高癡呆、老年精神衰退綜合征、低能兒童大腦發育等均存在一定療效。宋秀娟[2]等人研究中，對56例使用奧拉西坦的認知障礙患者進行分析，追蹤12個月，發現，奧拉西坦可明顯提高老年性癡呆對外界刺激反應能力、信息處理能力，副作用較低，患者耐受性良好。臨床實踐證實，奧拉西坦可明顯改善東茛菪堿中毒導致的注意力障礙及語義記憶障礙等。魏嵐[3]等人研究中，選擇44例使用奧拉西坦治療的器質性腦病患者，用藥劑量是每天400～2400mg，可明顯改善患者記憶功能。孫新宇[4]等人研究中，對100例不同病因導致的癡呆患者進行實驗性治療，藥物選擇奧拉西坦，可有效治療認知性機能障礙，可改善MID患者全部臨床癥狀。王桂臣[5]研究中，實驗證實，奧拉西坦可明顯治療腦震蕩后綜合征，效果確切。梁金光[6]研究中，實驗證實，奧拉西坦可有效治療多發性腦梗塞性癡呆并可明顯改善患者神經心理障礙。陶艷麗[7]等人研究中，將奧拉西坦用于治療高頻電離輻射導致的記憶過程損傷，證實可起到有效阻止作用。陳華僑[8]等人研究中，實驗采用MMSE量表，患者選取56例，顯效、有效例數分別是13例、32例，總有效率80.35%。

臨床實驗后表明，奧拉西坦膠囊適用于治療輕中度血管性癡呆、腦外傷及老年性癡呆等，可有效改善患者記憶及智能障礙，180mg/次，口服，2～3次/d，或者遵醫囑服藥。奧拉西坦注射液適用于治療腦損傷及其導致的神經功能缺失、記憶障礙及智能障礙等，靜脈滴注時，410g/次，可遵醫囑及患者病情進行酌情增加、減少藥量，使用前，將其混合100～250ml生理鹽水，搖勻，治療時間是2周至3周。鄒華[9]研究中，采用GCS量表、MMSE量表、GOS量表及自覺癥狀評分對奧拉西坦藥物效果進行研討。研究結果得出：奧拉西坦作為新一代促智藥，可明顯改善患者中度顱腦損傷后記憶功能及認知功能，顯效率是33.13%，有效率是50.10%，治療總有效率是83.23%，可明顯提高患者生活質量及改善患者記憶功能、認知功能，藥物不良反應未發生。劉秀菊[10]等人研究中，將奧拉西坦用于治療血管性癡呆患者，效果顯著。血管性癡呆在臨床上發病率較高，致病因素包括腦組織缺氧、腦梗死及腦出血等，高危因素包括高血壓、心臟病及糖尿病等，目前臨床上尚無特效藥，主要利用藥物治療來有效控制血管性癡呆患者病情進展，例如，奧拉西坦，一般采取聯合用藥。奧拉西坦首次合成于1974年，上市時間是1987年，可有效治療腦損傷誘發的記憶障礙、神經功能缺失及智能障礙等，作用機制諸多，安全性較高。單藥治療中，奧拉西坦可發揮促智藥作用，作用機制是：可選擇性提高海馬區及大腦皮層膽堿水平，可產生乙酰膽堿激動效果，可誘導及維持長時間增強并提高認知能力及記憶能力，參與抗谷氨酸過量釋放，可對抗神經興奮性毒性，可對神經細胞起到保護作用，可對蛋白激酶C活化反應進程起到改變效果，可促使蛋白激酶C活性增加，從而明顯增加患者記憶功能及學習功能，可增加蛋白質、磷脂及RNA合成并提高培養星形膠質細胞內ATP的量，從而明顯改善患者大腦物質代謝，明顯改善患者大腦能量代謝。

臨床實踐證實，治療血管性癡呆時，將奧拉西坦林惡化化學藥，可通過藥物作用機制互補、促進作用來促使療效提升。另外，治療血管性癡呆患者時，可將奧拉西坦聯用丁苯酞，丁苯酞作用機制是：可通過對微循環進行重構來增加缺血區灌注，可促進微循環明顯改善，可維持能量代謝，可促使神經細胞死亡明顯減少，可對線粒體起到保護作用，可增加提高腦細胞能量代謝水平明顯發揮抗氧化損傷效果，可對超氧化物歧化酶活性起到明顯提高作用，再加上減少自由基，可明顯改善神經元損傷。將奧拉西坦聯用丁苯酞，可發揮促進作用，通過不同靶點作用來增強療效。將MMSE量表及ADL量表作為評價量表，發現，奧拉西坦聯合丁苯酞，可明顯改善患者腦缺血及腦細胞代謝，可促使患者認知功能障礙明顯改善，療效明顯更優。

尼莫地平在臨床上常用，可有效治療腦功能障礙，可有效預防蛛網膜下腔出血，在臨床上推廣價值較高。在血管性癡呆患者治療中常應用奧拉西坦及尼莫地平，通過聯合用藥來明顯改善患者全部臨床癥狀，利用MMSE量表及ADL量表、CDR評價方法對臨床療效進行研討，分析發現，聯合用藥的治療總有效率明顯更高，可顯著改善患者生活能力及認知功能，尼莫地平作為鈣離子通道阻滯劑，可有高血腦屏障通過率及高脂溶性，可通過有效阻止鈣離子進入細胞來有效抑制平滑肌收縮，可解除腦血管痙攣，可擴張患者腦血管病改善患者腦血流，可對興奮性氨基酸過度釋放起到抑制作用，可有效抑制神經細胞損傷及凋亡，同時，可促使腦代謝率明顯提高并提高療效。

臨床實驗證實，將奧拉西坦聯用低分子肝素鈣，可有效治療血管性癡呆患者，可有效促進血液流動并改變血液黏度，可增加血細胞表面電荷并增強抗血栓作用。

相關性文獻報道，可將奧拉西坦聯用多奈哌齊、尼麥角林、中成藥及生物藥等，療效不一，治療對應疾病時均可獲得理想效果，需要注意的是，治療患者時，需深入研討藥物治療機制，需根據患者病情進行合理選擇用藥，對用藥方法及用藥劑量進行探討分析，確保治療方案安全有效。

4 總結

奧拉西坦在臨床上屬于新開發，歸屬于促智藥物，可對L-谷氨酸受體起作用，該受體涉及神經保護、學習、記憶過程，顯示強化突觸成型性，可對LTP機制起到作用。動物試驗、臨床實驗均顯示，奧拉西坦可增強學習及記憶功能，可發揮神經保護作用。臨床證實，奧拉西坦可增強及促進青少年智力發育，對老年大腦功能不全、記憶力障礙可起到明顯改善作用，可有效治療精神行為紊亂及神經官能癥，對治療老年癡呆患者的療效較為確切。另外，臨床實踐證實，奧拉西坦也可用于治療腦炎、腦外傷等疾病，屬于康復治療藥物，近年來，研究發現，奧拉西坦具有免疫及解毒作用，毒性低，耐受性好，前景廣闊。

臨床實踐證實，將奧拉西坦聯合用藥可有效治療血管性癡呆等疾病，可對不同靶點產生作用，可互補并產生協同作用，療效優于單藥治療，但是，臨床上還需對奧拉西坦藥理、藥性、作用機制、藥動學等方面進行深入探討，促使奧拉西坦在臨床上合理應用。

參考文獻

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