淺析腸道微生物對高血壓的影響及其潛在機制

楊汶曉　李上標(biāo)　林璧慧

【摘 要】高血壓是多因素、多環(huán)節(jié)、多階段和個體差異性較大的慢性疾病，但其確切的發(fā)病機制尚不清楚。近年來腸道微生物（gut microbiota， GM）的研究已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中一個新的研究熱點，且與人類疾病密切相關(guān)。本文就近幾年國內(nèi)外研究中腸道微生物對高血壓的影響及其機制進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】腸道微生物；高血壓；機制

【中圖分類號】R378 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）22--01

高血壓是一個主要的全球健康問題，不同地區(qū)患病率差異很大。目前，我國高血壓患者高達(dá)3億，血壓控制率在27%，是引發(fā)心臟病和腦卒中的主要原因[1]，但高血壓確切的發(fā)病機制尚不清楚。>60%的高血壓危險因素與代謝紊亂有關(guān)，許多代謝因素可以直接引起血管功能障礙和血壓升高。近年來，隨著高通量測序技術(shù)的深入發(fā)展，人們對腸道微生物（gut microbiota， GM）的認(rèn)識也越來越全面深入，腸道菌群與人類疾病的關(guān)系逐漸明確，這將為臨床治療提供新的思路。研究表明， GM可影響動脈硬化、宿主的營養(yǎng)代謝，破壞腸道屏障，影響免疫因子釋放[2]。本文就近幾年國內(nèi)外研究中GM對高血壓的影響及其機制進(jìn)行淺析，旨在為高血壓治療提供一種新的視角。

1 GM概況

1.1 GM組成 腸道菌群包括需氧、兼性厭氧和厭氧菌。健康人群的GM主要由厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭菌門和疣微菌門的細(xì)菌組成，其中擬桿菌門和厚壁菌門的數(shù)量占到了90%以上[3]。從基因水平上看，人體GM共包含988萬個微生物基因 [4]。

1.2 GM特性 GM由不同種類組成，并與宿主細(xì)胞之間構(gòu)成腸道微生態(tài)；GM的主要功能是參與營養(yǎng)物質(zhì)的代謝，比如生物轉(zhuǎn)化、多酚的代謝、免疫調(diào)節(jié)和病原體的清除等[5]，如短鏈脂肪酸（如乙酸、丙酸和丁酸）由乳酸桿菌和雙歧桿菌進(jìn)行細(xì)菌發(fā)酵生成。脂肪酸作為結(jié)腸細(xì)胞的能量來源，通過降低腸道pH值來抑制病原體的生長。腸道中的益生菌不僅可以維持上皮屏障的完整性和緊密連接的功能，還可以影響腸道中的Toll樣受體和轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)[6]，故有人將GM比喻為“一個置于宿主器官內(nèi)的微生物器官”。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、焦慮和抑郁、結(jié)直腸癌、II型糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)有關(guān)[7]。最近的研究表明GM可能在心血管病（如肥胖、糖尿病）的發(fā)展中發(fā)揮重要作用[8]。

2 GM對高血壓的影響及潛在機制

2.1 GM對高血壓的影響 近年來，越來越多的研究者開始從GM方面去探索高血壓的致病機制。TaoYang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠的血壓水平和腸道菌群改變相關(guān)。在使用米諾環(huán)素后能夠降低大鼠的血壓，

同時伴隨GM多樣性增加及F/B值（厚壁菌門/擬桿菌門比值）顯著降低。蔡軍等[10]研究對高血壓患者進(jìn)行宏基因組和代謝組學(xué)分析，研究顯示與健康組相比，高血壓患者GM基因數(shù)量比健康組低，高血壓組具有更多Prevotella腸型。Wilck N等[11]研究發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食的小鼠的鼠乳酸桿菌減少，Th-17細(xì)胞數(shù)量增加，血壓升高。當(dāng)出現(xiàn)高血壓癥狀的小鼠服用含有鼠乳桿菌的益生菌之后，Th-17細(xì)胞數(shù)量下降，高血壓癥狀也隨之緩解。提示Th-17與高血壓相關(guān)，且與抗炎細(xì)胞之間的平衡受到GM組成的影響。

2.2 GM對高血壓的影響潛在機制

2.2.1 GM與動脈粥樣硬化 Menni C等[12]研究發(fā)現(xiàn)，GM多樣性與動脈硬化程度相關(guān)，而動脈硬化無疑會增加高血壓的風(fēng)險。Bu J等[13]研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣斑塊的水平與腸道代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（TMAO）的水平及GM的組成相關(guān)。Wang等[14]研究顯示，減少TMAO的產(chǎn)生可以大大降低硬化斑塊生成風(fēng)險。

2.2.2 GM與血腦屏障（BBB） Braniste 等[15]提出BBB通透性可能受小鼠GM的影響。研究顯示無菌成年小鼠暴露于無病原體的腸微生物群使BBB通透性下降并使緊密連接蛋白 Occludin 及 Claudin-5表達(dá)增強。Biancardi等[16]發(fā)現(xiàn)循環(huán)中升高的血管緊張素Ⅱ可通過破壞的BBB導(dǎo)致穹隆下器官激活神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。

2.2.3 GM與免疫因子釋放 研究顯示，免疫因子釋放與高血壓的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)[17]。Karbach等[18]通過無菌小鼠與傳統(tǒng)小鼠對比觀察發(fā)現(xiàn)，GM通過單核細(xì)胞趨化蛋白1/IL-17驅(qū)動的血管免疫細(xì)胞浸潤和炎癥，促進(jìn)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管功能障礙和高血壓。但Th-17與高血壓相關(guān)的準(zhǔn)確機制目前尚不明確。

3 展望

綜上，高血壓是多因素、多環(huán)節(jié)、多階段共同作用形成的一種慢性病。隨著對腸道宏基因組學(xué)、功能基因組學(xué)、代謝組學(xué)以及蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)分析為基礎(chǔ)的腸道基因組學(xué)的研究，人們逐漸認(rèn)識到GM在機體的生理代謝中發(fā)揮著重要作用。而高血壓直接或間接地與GM失調(diào)有關(guān)，GM可能是治療高血壓潛在的新靶點，但GM生物制劑應(yīng)用于臨床還需大量的臨床研究證據(jù)。未來需要進(jìn)一步明確是否可以通過GM來診斷高血壓，GM對動脈硬化的影響是否通過炎癥介導(dǎo)，分析調(diào)控血壓的特定腸道菌群及GM組成與患高血壓的風(fēng)險的相關(guān)性。

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