血清糖化白蛋白與內(nèi)源性分泌型糖基化終產(chǎn)物受體比值對冠心病合并糖尿病患者冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄評估

鄔美翠 陸林 林祖近 蔡海鵬 陳磊

[摘要]目的探索血清糖化白蛋白（GA）與內(nèi)源性分泌型糖基化終產(chǎn)物受體（esRAGE）比值對糖尿病冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險臨床評估的價值。方法選擇住院行冠狀動脈支架植入術(shù)的冠心病合并糖尿病患者共60例（其中男41例、女19例），根據(jù)支架術(shù)后隨訪復(fù)查冠狀動脈造影結(jié)果有無支架內(nèi)再狹窄分成兩組：冠心病合并2型糖尿病支架內(nèi)再狹窄組（再狹窄組，n=25）、冠心病合并2型糖尿病無支架內(nèi)再狹窄組（無再狹窄組，n=35），分別檢測血清esRAGE與GA水平，計算GA/esRAGE比值。結(jié)果esRAGE水平再狹窄組明顯低于無再狹窄組（0.19±0.07 vs. 0.26±0.08，P<0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。GA/esRAGE比值在再狹窄組明顯高于無再狹窄組（1.26±0.58 vs. 0.90±0.32，P<0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而GA水平在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論GA與esRAGE比值對預(yù)測冠心病合并糖尿病患者支架術(shù)后再狹窄有重要臨床意義。

[關(guān)鍵詞]內(nèi)源性分泌型糖化終末產(chǎn)物受體;糖化白蛋白;糖尿病;冠心病;支架內(nèi)再狹窄

中圖分類號：R587.1;R541.4文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1009-816X（2018）06-0465-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2018.06.007

隨著藥物支架的出現(xiàn)，支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率明顯降低，但較單純冠心病患者，合并糖尿病的冠心病患者冠狀動脈支架再狹窄仍是介入醫(yī)生臨床面對的棘手問題。合并糖尿病的冠心病患者有更高的臨床心血管死亡和冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄率風(fēng)險。研究表明糖尿病患者糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）與其受體（晚期糖基化終末產(chǎn)物受體receptor of advanced glycation end products，RAGE）結(jié)合可以介導(dǎo)一系列病理作用，促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，是糖尿病血管病變的致病因素。RAGE是一種存在于平滑肌細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等表面的免疫球蛋白超家族的多配體受體，研究證實有三種剪接變體，其中一種由于缺少跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)而分泌到細(xì)胞外，可在循環(huán)中檢測到，即內(nèi)源性分泌型糖基化終產(chǎn)物受體（endogenous secretory receptor of advanced glycation end products，esRAGE）[1]。esRAGE廣泛分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰腺β細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞、動脈壁等，esRAGE具有抑制RAGE作用，能與AGE結(jié)合并中和AGE介導(dǎo)的病理作用，是血管結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)性因素[2，3]，兩者的失衡可能是糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展的關(guān)鍵因素，Prasad[1]曾提出應(yīng)用AGEs/esRAGE值可能是臨床糖尿病并發(fā)癥預(yù)測的有用指標(biāo)。目前AGE測定復(fù)雜，不便于臨床檢測，臨床易于檢測的糖化白蛋白（glycated albumin，GA）是一種早期糖化產(chǎn)物，在一定程度上能反映糖尿病患者AGE的水平。本研究旨在探索GA、esRAGE比值在冠心病合并糖尿病患者冠狀動脈支架術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的評估價值。

1資料與方法

1.1一般資料：選擇2011年9月至2014年9月于我院心內(nèi)科住院經(jīng)冠狀動脈造影明確符合冠狀動脈介入適應(yīng)證，并行冠狀動脈支架植入術(shù)的冠心病患者，根據(jù)病史及糖耐量試驗等檢查明確診斷合并有糖尿病者，排除1型糖尿病，支架術(shù)后9～12個月接受隨訪復(fù)查冠狀動脈造影共60例患者（其中男41例，女19例），根據(jù)造影結(jié)果有無支架內(nèi)再狹窄將上述患者分成以下兩組：冠心病合并2型糖尿病支架內(nèi)再狹窄組（再狹窄組）25例，男16例，女9例，年齡44～82歲;冠心病合并2型糖尿病無支架內(nèi)再狹窄組（無再狹窄組）35例，男25例、女10例，年齡50～83歲;根據(jù)WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病為空腹血糖水平>7.0mmol/L或餐后兩小時血糖水平>11.1mmol/L，或既往診斷糖尿病目前正服用降糖藥物或接受胰島素治療。

1.2方法：冠狀動脈支架植入術(shù)后9～12個月隨訪復(fù)查冠狀動脈造影，并于造影前留取患者靜脈血5mL，予3000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘后，抽取血清儲存于-80°冰箱備存。esRAGE測定采用高敏酶聯(lián)免疫測定（ELISA）法測定，采用人esRAGE ELISA試劑盒（Phoenix Biotech Co LTD，USA）。糖化白蛋白測定使用Lucica糖基化白蛋白檢測試劑盒（Asahi Kasei Pharma，Japan）。冠心病支架內(nèi)再狹窄定義為支架植入術(shù)后，隨訪期間復(fù)查冠狀動脈造影提示支架內(nèi)或支架兩端5mm范圍內(nèi)管腔直徑狹窄≥50%。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS19.0版統(tǒng)計軟件，計量資料結(jié)果以（x-±s）表示，兩組之間采用t檢驗。計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般臨床特征及生化指標(biāo)比較：兩組合并高血壓、高脂血癥、性別等危險因素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。空腹血糖水平再狹窄組高于無再狹窄組，有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），再狹窄組吸煙比例高于無再狹窄組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。其余生化指標(biāo)兩組間無明顯差異。兩組冠狀動脈的病變支數(shù)比較也差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

3討論

已知冠心病合并糖尿病患者支架術(shù)后有更高的再狹窄率，但對于糖尿病促進(jìn)支架再狹窄的機制目前尚不清楚，眾多研究表明長期高糖環(huán)境形成的各種糖化產(chǎn)物在糖尿病各種并發(fā)癥形成過程中扮演重要角色。糖尿病動物模型研究提示AGE及其受體介導(dǎo)支架術(shù)后血管重塑并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)支架再狹窄發(fā)生[4]。支架術(shù)后血管內(nèi)皮損傷后，AGE與單核細(xì)胞表面的RAGE相互作用，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞向損傷病變的遷移，促進(jìn)生長因子和細(xì)胞因子的釋放，引起血管平滑肌細(xì)胞趨化遷移并增殖，并觸發(fā)活性氧產(chǎn)生并上調(diào)多功能轉(zhuǎn)錄因子NF-kB，最后通過上調(diào)β轉(zhuǎn)化生長因子增加細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[4，5]，從而促進(jìn)糖尿病患者支架術(shù)后新生內(nèi)膜動脈硬化的發(fā)生發(fā)展，且目前普遍認(rèn)為新生內(nèi)膜增殖是支架再狹窄的主要機制。研究發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定型心絞痛患者支架術(shù)前AGE水平可預(yù)測支架再狹窄[6]，AGE升高與支架術(shù)后支架內(nèi)徑丟失及支架再狹窄有關(guān)[7]。研究表明GA在一定程度上與AGE一樣能介導(dǎo)炎癥、改變細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，促進(jìn)氧化應(yīng)激，使內(nèi)皮功能損傷、刺激平滑肌細(xì)胞增殖遷移、誘發(fā)和促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生發(fā)展，在糖尿病血管并發(fā)癥及支架再狹窄的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用[8，9]。esRAGE是RAGE分泌到細(xì)胞外變體之一，廣泛分布于內(nèi)皮細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和血管壁等，能與AGE結(jié)合抑制其產(chǎn)生的病理作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)esRAGE水平降低與糖尿病冠狀動脈硬化發(fā)生及斑塊進(jìn)展、頸動脈中層厚度及糖尿病腎病等發(fā)生發(fā)展有關(guān)[10，11];esRAGE可抑制糖尿病患者因氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的斑塊形成[12]，提高esRAGE水平及針對AGE、RAGE的治療有利于防治動脈硬化的發(fā)生發(fā)展[13]。之前研究發(fā)現(xiàn)糖尿病冠狀動脈多支嚴(yán)重病變及糖尿病支架再狹窄患者GA明顯升高而esRAGE降低，考慮GA升高與esRAGE降低與糖尿病患者發(fā)生血管嚴(yán)重并發(fā)癥及支架術(shù)后再狹窄有關(guān)[14，15]。

本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并冠心病再狹窄組空腹血糖偏高，而糖化血紅蛋白和GA在兩組間均無顯著差異，與既往研究結(jié)果不同。而在冠心病合并糖尿病再狹窄組患者esRAGE水平明顯低于無再狹窄組，同時在再狹窄組GA/esRAGE比值顯著增高，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示GA與esRAGE兩者失衡可能是促進(jìn)糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的主要危險因素。糖尿病患者由于長期高糖環(huán)境及各種糖化產(chǎn)物及其受體所致病理作用下，而機體本身用于抵御致病因素的保護(hù)機制的削弱才是促進(jìn)糖尿病冠脈支架再狹窄發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，如何保持兩者的平衡可能是防治糖尿病冠心病支架再狹窄的基礎(chǔ)。因此聯(lián)合測定冠心病合并糖尿病患者血清GA和esRAGE水平，計算應(yīng)用GA/esRAGE比值可評估臨床合并糖尿病冠心病患者支架術(shù)后發(fā)生支架再狹窄的相對風(fēng)險。

本研究兩組患者支架術(shù)后均接受阿司匹林、波立維雙重抗血小板、阿托伐他汀或瑞舒伐他汀強化降脂，同時予以降糖及冠心病二級預(yù)防用藥等治療，可以解釋兩組患者血脂水平基本無差異。本研究兩組間糖化血紅蛋白及糖化白蛋白無差異，空腹血糖有差異，糖化血紅蛋白和糖化白蛋白在一定程度上反應(yīng)患者一段時間內(nèi)的血糖控制情況，入院后空腹血糖反應(yīng)該時間點的血糖水平，相對影響因素較多，故不敢貿(mào)然下結(jié)論空腹血糖與支架再狹窄有關(guān)，不過空腹血糖水平是否在糖尿病患者冠狀動脈支架術(shù)后再狹窄中發(fā)揮作用尚有待進(jìn)一步實驗論證。

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（收稿日期：2018-7-27）