低劑量阿司匹林對子癇前期孕婦妊娠結局的影響

郭凱敏 許 可 賴毓冕*

1．廣州市婦女兒童醫療中心( 510623) ;2．廣州醫科大學第一臨床醫學院

子癇前期( PE) 是產科常見合并癥［1］，早期干預意義重大。阿司匹林可用于解熱鎮痛、預防各種缺血性腦血管病的發生、抗血小板聚集等方面，自1978 年Goodlin 等提出低劑量阿司匹林( LDA，50 ～150 mg/d) 在PE 中的作用至今，已有多項多中心雙盲研究表明，LDA 對PE 尤其是PE 高危因素者有預防作用［2-3］。學術界對其使用爭議包括:需要治療的人群、最佳劑量、開始及停止治療的孕周等，并對此展開了深入的研究［4-9］。2017 年新英格蘭雜志發表的一項前瞻性、多中心研究結果顯示，PE 單胎高危人群自妊娠11～14 周始口服阿司匹林( 150mg/d) 至妊娠36 周，與安慰劑組相比，可降低60%的PE 早產發生率［10］。而對高危人群未預防性使用阿司匹林是否具有一定的預防作用。本文對確診輕度子癇前期病例資料進行回顧性分析，探討應用阿司匹林處理后的妊娠結局。

1 對象與方法

1．1 研究對象

回顧性收集2016 年1 月1 日—2017 年12 月31 日在本中心產科正規產檢并分娩的所有單胎、初次妊娠、PE 孕產婦作為研究對象。納入標準: 年齡18～35 歲; 單胎、初次妊娠; 孕前體質指數( BMI) ＜28kg/m2;既往無慢性病史; 無其他妊娠合并癥或并發癥。排除標準: 雙胎或多胎妊娠; 有吸煙史; 孕前患有糖尿病、高血壓、心血管疾病、腎病、肥胖、胃腸疾病等內科合并癥; 本次妊娠有妊娠期高血壓疾病以外的并發癥;抑郁等心理疾患; 經治療的不孕癥;流產或早產;死胎或死產。將使用阿司匹林165 例為治療組，未使用阿司匹林193 例為對照組。

1．2 診斷標準

妊娠期高血壓疾病診斷標準參照人民衛生出版社《婦產科學》( 第八版) 教材。①分類:妊娠期高血壓、PE、子癇、慢性高血壓并發子癇前期以及妊娠合并慢性高血壓;②胎盤早剝: 妊娠20 周以后或分娩期正常位置的胎盤在胎兒娩出前，部分或全部從子宮壁剝離;③胎兒生長受限:孕37 周后，胎兒出生體重＜2500 g，或低于同孕齡平均體重的兩個標準差，或低于同孕齡正常體重的第十百分位數; ④新生兒黃疸:新生兒血清膽紅素≥12g/dl; ⑤產后出血: 胎兒娩出后24 h 內失血量＞500 ml( 陰道產者) /1000ml( 剖宮產者) 。

1．3 阿司匹林使用

自診斷妊娠期高血壓疾病開始預防性使用阿司匹林( 100mg/d)，至妊娠36 周止。

1．4 方法

記錄兩組孕婦年齡、BMI，妊娠結局如分娩方式、分娩孕周、新生兒體重、低出生體重兒、新生兒窒息、新生兒黃疸、新生兒入住NICU 率及母體并發癥產后出血、胎盤早剝、胎兒生長受限等情況。

1．5 統計學處理

采用SPSS22．0 軟件進行分析，計數資料使用百分比表示，差異分析使用卡方檢驗或Fisher’s 精確檢驗;符合正態分布的計量資料以均數±標準差( 珋x±s) 表示，采用t 檢驗，不符合正態分布的計量資料以中位數( 上、下四分位數) 表示，采用秩和檢驗。P＜0．05 為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 一般資料比較

兩組孕產婦年齡、BMI、孕期體重增加等比較差異無統計學意義( P＞0．05) 。見表1。

2．2 兩組孕產婦合并癥/并發癥比較

兩組相比，胎兒生長受限的發生差異有統計學意義，而產后出血、胎盤早剝等比較差異無統計學意義，見表2。

表1 兩組產婦一般資料比較(

表1 兩組產婦一般資料比較(

分組 例數 年齡( 歲)BMI( kg/m2)孕期體重增加( kg)治療組 165 29．6±3．3 24．5±1．7 16．9±4．6對照組 193 28．9±3．7 24．6±1．8 16．0±4．6 t 2．593 0．326 0．114 P 0．068 0．716 0．061

表2 兩組孕產婦合并癥、并發癥比較［例(%)］

2．3 兩組孕產婦妊娠結局比較

兩組分娩孕周、新生兒體重、新生兒黃疸存在差異( P＜0．05) ，而剖宮產率、新生兒窒息率、新生兒入住NICU 率兩組比較無差異( P＞0．05) 。見表3。

表3 兩組孕產婦妊娠結局比較［例(%］

3 討論

PE 發病機制復雜，可導致母體多器官功能障礙，治療方法包括解痙、降壓等，但隨妊娠進展其病情逐漸加重，只有終止妊娠、胎盤娩出后方能緩解，PE 的預防非常重要［11］。LDA 能有效地抑制血小板合成血栓素A2( TXA2) ，但不影響血管壁前列環素I2( PGI2) 的合成，從而使TXA2/PGI2 平衡趨向于PGI2 占優勢，抑制血小板活性，預防微血栓形成，改善局部血液循環［12］。是預防子癇前期較有效的方案，但其機制尚未闡明。目前國內外指南只提及LDA 對PE 的預防作用［2-3］，高危因素包括初產、既往PE 病史、慢性高血壓史、慢性腎病史或兩者皆有，栓塞史，多胎妊娠，胚胎移植術后，PE 家族史，肥胖，系統性紅斑狼瘡和＞40 歲的高齡產婦等［13］。若高危人群在妊娠早期未能用藥，妊娠中晚期或者發病后使用LDA 作用如何，尚缺乏相關研究。因此本研究選擇已診斷妊娠期高血壓疾病資料進行研究以探討阿司匹林的作用。

本研究結果，LDA 治療組分娩孕周、出生體重等高于對照組，胎兒生長受限、低出生體重兒及新生兒黃疸的發生率低于對照組。說明孕期發現妊娠期高血壓疾病，使用阿司匹林治療可延長分娩孕周，增加出生體重，降低新生兒黃疸的發生率。1993 年，Sibai 等［14］對3135 名初次妊娠女性進行隨機對照試驗，試驗組自妊娠13～25 周開始每天服用60 mg 阿司匹林至分娩，結果提示基礎收縮壓在120 ～134 mmHg 的妊娠期女性應用阿司匹林后PE 的發病率明顯降低。認為，在妊娠中晚期妊娠期高血壓疾病者使用阿司匹林仍然具有減輕病情、延長孕周、增加出生體重的作用，與本研究基本一致。Duley 等［15］的meta 分析發現，LDA 與安慰劑治療PE 的療效相比，早產發生率減少了8%、低出生體重兒的發生率減少了10%。這也說明了LDA 對改善PE 母兒預后有一定的作用。盡管有meta 分析顯示，使用LDA若不考慮孕齡則對胎兒生長受限無明顯改善作用，而孕16 周前使用可明顯減少胎兒生長受限的發生［5，16］。但仍不能完全否認LDA 對延長孕周及減少胎兒生長受限的作用。

作為抗凝藥物，許多學者擔憂LDA 對產后出血、胎盤早剝等孕產婦并發癥的影響作用。多個研究報道了孕期使用LDA 并未增加胎盤早剝的發生風險，僅有的研究發現胎盤早剝在LDA 治療組輕微增加，可能與妊娠時間延長相關。使用LDA 尚未發現增加產后出血的發生［17］。本研究中產后出血、胎盤早剝等母體并發癥發生率在LDA 治療組與對照組相比并未見差異，說明LDA 使用的安全性。

發生剖宮產、新生兒窒息、入住NICU 等影響因素更為復雜，本研究中LDA 治療組與對照組這幾項指標比較未見統計學差異，可能與樣本量不足、使用阿司匹林時機以及其他混雜因素等有關，有望將來通過前瞻性研究明確。

總之，PE 是一個病因復雜、使用LDA 有一定預防作用的疾病，目前推薦PE 單胎高危人群自妊娠11～14 周開始150mg/d 口服 阿司匹林至妊娠36周。然而對于妊娠早期未能口服LDA，在妊娠中、晚期或者發病后使用LDA 仍可在不增加并發癥情況下延長孕周，增加新生兒體重，減少胎兒生長受限等發生。