復發性流產伴抗磷脂抗體陽性低分子肝素治療的進展分析

伍萍芝

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2018.33.195

[摘要] 復發性流產（RSA）在我國通常是指妊娠28周之前出現3次或3次以上的胎兒丟失。抗磷脂抗體（APL）陽性是RSA的一個重要且可以治療的病因，5%～20%的RSA患者會檢出APL，未經治療患者再次妊娠后活產率低至10%。對于RSA伴APL陽性患者了，需經治療改善患者妊娠狀態，以提高妊娠結局。LMWH作為一種小分子肝素片段與抗凝血酶Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑，具有良好的抗栓、抗凝作用，且不良反應少，在ASA伴APL陽性中有良好的治療效果。該研究對復發性流產伴抗磷脂抗體陽性低分子肝素治療的進展進行綜述。

[關鍵詞] 復發性流產;抗磷脂抗體;低分子肝素

[中圖分類號] R714.21? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2018）11（c）-0195-04

復發性流產（RSA）在我國通常是指妊娠28周之前出現3次或3次以上的胎兒丟失。孕婦年齡與肥胖、子宮解剖結構、患者血栓前狀態、遺傳因素、內分泌因素、感染因素、免疫因素等各種不良因素均會導致復發性流產。抗磷脂抗體（APL）陽性是RSA的一個重要且可以治療的病因，5%～20%的RSA患者會檢出APL，未經治療患者再次妊娠后活產率低至10%[1]。女性孕期妊娠丟失后，絕大部分都要進行清宮術徹底治療，多次清宮操作易造成部分患者子宮內膜損傷，甚至導致不孕不育癥發生。因此，對于復發性流產伴抗磷脂抗體陽性患者，通過有效治療改善患者妊娠狀態，對于提高妊娠結局有重要作用。目前，小劑量阿司匹林與小分子肝素聯合使用給予抗凝治療，并輔以小劑量強的松、免疫球蛋白等免疫治療方法是臨床的主要治療方法[2]。該研究對小分子肝素治療復發性流產伴抗磷脂抗體陽性患者的進展進行綜述。

1? 抗磷脂抗體（APL）

抗磷脂抗體主要包括抗心磷脂抗體（ACA）、狼瘡抗凝抗體（LA）、抗β2糖蛋白1抗體（Aβ2GP1）等，在單胎妊娠中，以ACA為最為常見的單一APL，約占61%，其次分別為Aβ2GP1、雙陽性、LA陽性、三陽性，各類別所對應的出生率分別為79.6%、56.3%、47.7%、43.3%和30%，多抗體陽性會嚴重降低出生率，并增加了子癇、胎盤功能不全等妊娠并發癥風險[3]。目前對于抗磷脂抗體綜合征（APS）的診斷標準主要是2006年建立的悉尼標準，主要由生化標準與臨床標準組成，生化標準需在持續12周及12周以上后窗時間內出現以下情況：≥2次血漿LA陽性;≥2次血漿或血清IgM或IgG類ACA陽性;≥2次血漿或血清IgM或IgG類Aβ2GP1陽性，滴度超過一般人群水平≥99%。臨床標準包括：靜脈和/或動脈血栓形成;復發性流產或先兆子癇。若符合至少一個臨床標準和至少一個生化標準，則可診斷為APS[4]。APL引發復發性流產的機制可能是由于多種自身免疫因素與炎癥途徑所引發，β2GP1與細胞膜磷脂相結合，會暴露抗原位點，使抗原抗體相結合，生成磷脂-磷脂結合的蛋白復合物，抑制抗凝血活性，形成血栓;干擾母體內的免疫系統平衡性;動物實驗表明，單克隆或多克隆抗磷脂酰絲氨酸抗體與ACA，會對滋養層細胞產生特異性破壞作用，抑制合胞體形成，阻滯人絨毛膜促性激素（HCG）產生，防止滋養層細胞浸潤[5]。目前關于其作用機制仍然需要進一步的臨床實驗與研究確定。

2? 低分子肝素的臨床應用藥理學基礎

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是一種小分子肝素片段，是普通肝素在酶解或化學分解過程中產生的一種分子量較低的肝素，主要由萄糖胺聚糖組成，分子量約為普通肝素的1/3，平均分子量約為4 000～5 000D，屬于抗凝血酶Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑。LMWH較普通肝素有顯著的優勢：①具有顯著的抗Xa因子活性作用，低分子肝素抗Xa/Ⅱa比值達2∶1～4∶1，相較于普通肝素的1∶1比值，能夠顯著增強抗凝血酶對活化因子X（FXa）、凝血酶（FⅡa）、活化固定物與活化FXⅡ的抑制作用[6]，更有利于發揮抗凝、抗栓作用，且對于凝血與纖溶系統的影響較小;②LMWH的高抗Xa/Ⅱa活性比值，使其很少與血小板因子4（PF4）發生結合，不會降低血小板數量，不會對血小板功能造成損傷，實現了抗血栓、出血作用的分離，在發揮肝素抗血栓作用的同時，還降低了患者的出血風險[7];③LWMH對滋養細胞增殖與胎盤形成有顯著的促進作用，能夠有效改善胎盤淺著床問題，促進HCG分泌;能夠與β2GP1等多種蛋白相結合，干擾ACA、β2GP1與磷脂之間的交叉反應，促進滋養細胞增殖，改善胎盤循環[8];④LMWH能夠作用于微囊泡，提高微囊泡中的促血管生成蛋白含量，誘導內皮細胞遷移并形成分支管，同時能夠誘導早期滋養細胞遷移，促進血管內皮細胞與滋養層細胞侵襲與血管生成活性與存活的正常化[9];⑤高利用度：LMWH經皮下注射后，生物利用度可達到90%左右;⑥有利于纖溶酶原向纖溶酶轉化，促進纖維溶解;⑦加速內皮細胞合成并釋放高活性組織因子途徑抑制因子（TFPI），可直接和組織因子聯合，也可與FXa結合形成復合物，減少外源性凝血途徑;⑧LMWH經皮下注射后半衰期為3～6 h，高出普通肝素2～4倍，作用時間更長[10];⑨安全性高：LMWH經皮下注射后，大多數都可由腎臟排泄清除，且因其分子量較小，帶有大量負電荷，能夠和肝細胞表面受體相結合，阻滯免疫反應，改善患者體內免疫相關因子表達，降低對肝功能的損害，且LMWH無法通過胎盤屏障，不會對胎兒產生致畸影響[11]。

3? 低分子肝素的臨床用藥

3.1? 劑量

臨床上將LMWH劑量分為預防劑量與治療劑量，預防劑量主要用于近期無血管栓塞癥狀或相關病史患者;治療劑量則用于近期出現血栓栓塞或相關病史患者。預防量可使用伊諾肝素，40 mg Qd;達肝素5 000 IU Qd;伊諾肝素30 mg Bid、達肝素5 000 IU Bid。治療劑量需根據患者體重用藥，伊諾肝素1 mg/kg Bid;達肝素200 IU/kg Bid;妊娠16周伊諾肝素10 mg Qd+達肝素5 000 IU Qd，妊娠16周后伊諾肝素10 mg Bid+達肝素5 000 IU Bid[12]。目前臨床上有使用低分子肝素鈣治療RSA的研究，劑量包括低分子肝素鈣40 mL Bid[13]、低分子肝素鈣注射液5 000 IU Qd[14]、速碧林4 100 IU Qd[15]，亦有顯著效果。

3.2? 療程

對于非典型性APL陽性患者，如2次妊娠不足10周的不明原因流產、≥3次非連續不明原因流產、APL實驗室檢測為低滴度陽性等，需采取個性化處理，用藥過程中，需嚴密監測胚胎發育情況，定期檢查APL情況，若胚胎發育良好、APL檢測連續3次呈陰性、胎齡、血凝與纖溶等指標均恢復正常時，可考慮停藥。停藥后，若出現血凝、纖溶、胎兒發育情況等異常時，需重新用藥。對于存在RSA病史的患者或妊娠10周后有≥1次流產者，確診為妊娠后，即可給予LMWH治療，妊娠終止前24 h停藥。在患者有停經現象且出血、HCG升高可確定妊娠或超聲顯示宮內妊囊后即可開始用藥。對于有血栓病史的RSA患者，則需要在妊娠前開始用藥[1]。

3.3? 聯用

LMWH與其他藥物聯用是臨床治療RSA的典型用法，臨床上將小劑量阿聯匹林與LMWH聯用作為一種標準治療方法，有助于改善妊娠結局，獲得更高的活產率[16]。趙庶君等[13]采用低分子肝素鈣、丙種球蛋白、賽能聯合治療，在發揮抗凝、抗栓作用的同時，給予產婦免疫保護，減少產婦感染風險，降低因感染因素誘導的流產，也取得了較好的效果，其局限性在于聯合用藥時間、用藥量調整、抗感染用藥時間與藥物選擇等仍需要進一步研究。中西醫聯合治療，是目前我國臨床治療APL陽性所致RSA的一種方法。如壽胎丸[17]、滋腎育胎丸[18]等，用藥時間為3個月或6個月，不需在整個妊娠期內用藥。該治療方法是從中醫學理論出發，中醫學認為ACA所致RSA屬于“滑胎”“胎動不安”“胎漏”“數墮胎”“屢孕屢墮”等范疇，其病機在于腎氣虛弱、封藏失職、系胎無力、固攝無權等，因此采用益腎脾之法，充足氣血，充盈腎血，培元固本，與LMWH聯用，能夠有效提高封閉抗體陽性率，提高抗體清除率，改善再次妊娠率，提高保胎成功率，縮短療程。

3.4? 監測

LMWH用藥治療過程的監測具有重要意義，該藥物會引發出血、血小板減少等不良反應，若不及時處理，會引發牙齦出血、皮膚黏膜出血、鼻衄等，因此，需嚴密監測血小板計數及牙齦、皮膚黏膜、注射部位的出血情況，及時進行處理。抗Xa活性監測是目前臨床上廣泛應用的LMWH治療RSA的監測指標，抗Xa活性范圍確定為0.2～0.66 IU/mL，根據該范圍調整劑量[19]。有研究對服用預防劑量的RSA孕婦血液樣本進行檢測，顯示凝血酶原片段F1+2與抗Xa活性呈負相關，表明F1+2可用于調整LMWH劑量，尤其對于高危孕婦有更好的適用性。該研究還表明LMWH劑量調整與BMI值有顯著的相關性[20]，因此，對于高度肥胖、低體重患者需強化監測。D-D二聚體水平監測也可用于LMWH劑量調整。肌酐水平監測也是一個重要指標，肌酐清除率不足30 mL/min時，需慎用或不用LMWH。

3.5? 不良反應

LMWH引發的不良反應主要包括母體過敏性反應、出血、血小板減少、骨質疏松，長期、大劑量服用容易引發肝功能異常，因此，嚴密監測相關指標，并調整劑量是提高母體安全性的重要途徑。臨床發現LMWH會誘導可溶性血管內皮生長因子受體1（sFlt-1）釋放，當sFlt-1過量表達時，會引發高血壓、蛋白尿、低蛋白血癥等癥狀，同時還會增加子癇前期風險，采用維生素D能夠抑制LMWH誘導的sFLT-1釋放[21]，同時，維生素D還有助于預防骨質疏松，因此，在服用LMWH時，聯合服用維生素D，有助于提高治療安全性。LMWH難以通過胎盤屏障，因此能夠保證胎兒安全性，且因LMWH不會在乳汁中分泌，可在哺乳期服用。

4? 結語

LMWH是復發性流產伴抗磷脂抗體陽性的有效治療方法，能夠發揮多重作用，為提高療效與安全性，可與阿司匹林、維生素D、免疫球蛋白等聯合使用，在治療過程中，嚴密監測療效、胎兒發育情況、血凝、纖溶、血小板計數、肝功能、肌酐、抗Xa活性等指標，及時調整劑量，對BMI異常、嚴重腎衰竭患者，要加強監測，確保母體安全性。APL在RSA中的病因機制、LMWH的長期安全性與療效等，仍然需要更多的臨床實例、研究證實，以提高RSA患者的妊娠結局、活產率，降低子癇前期等妊娠并發癥風險，確保母體與胎兒安全。

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（收稿日期：2018-08-20）