COMT基因Val158Met多態性與抑郁的關系*

劉迪迪 王美萍 陳 翩 張文新

(山東師范大學心理學院,濟南 250014)

1 引言

抑郁是一種世界范圍內普遍存在的情緒障礙,它在人群中的終身患病率(lifetime prevalence)為2%～15% (Moussavi et al.,2007)。作為一種心理健康問題,抑郁不僅會影響個體的學校適應或社會適應(Jankowska et al.,2015; Ohtani et al.,2015),嚴重時還會導致自殘或自殺行為。此外,重性抑郁(major depressive disorder,MDD)還會增加心血管疾病的發病率,致使抑郁患者的死亡率升至 80%(Penninx,2017)。基于此,深入探究抑郁的發生發展機制對個體的健康發展具有極其重要的現實意義。

雙生子研究表明抑郁的發生具有遺傳基礎,其遺傳率在31%～42%之間(Nes et al.,2013; Sullivan,Neale,& Kendler,2000)。隨著分子遺傳學技術的發展以及研究的不斷深入,研究者開始從更加微觀的基因角度來探究遺傳因素對抑郁的影響。已有大量研究表明兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因 Val158Met多態性是抑郁的重要候選基因位點(Hatzimanolis et al.,2013)。此外,還有多數研究顯示COMT Met等位基因攜帶者對負性情緒刺激更敏感,在應對負性情緒刺激時會出現情緒相關腦區活性及功能連接的增強(Drabant et al.,2006; Gohier et al.,2014;Smolka et al.,2005)。這表明負性情緒偏向及其相關腦區可能是COMT基因Val158Met多態性作用于抑郁的重要中介因素。然而目前尚未有研究能直接驗證該假設,有關COMT基因Val158Met多態性影響抑郁內在機制的文獻也較為匱乏。

鑒于此,本文擬在梳理COMT基因Val158Met多態性與抑郁關系的基礎上,重點探討負性情緒偏向在COMT基因Val158Met多態性與抑郁間的中介作用及其可能的腦機制,并在此基礎上對未來的研究趨勢進行展望,以期為該領域相關研究的進一步拓展提供啟示。

2 COMT 基因Val158Met多態性簡介

人類COMT基因位于22號染色體長臂1區1帶2亞帶(22q11.2),包括6個外顯子、2個啟動子和2個開放性閱讀框(王美萍,張文新,2010)。COMT基因主要編碼兒茶酚胺氧位甲基轉移酶,該酶是腦內一種重要的兒茶酚胺代謝酶,主要降解多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、腎上腺素(adrenaline,AD)等單胺類神經遞質(曹叢等,2014)。COMT基因Val158Met多態性的編號為 rs4680,該基因多態性是由于第 158位密碼子發生 G (鳥嘌呤)到 A (腺嘌呤)的基因突變,導致密碼子編碼的氨基酸發生纈氨酸到蛋氨酸(valine-methionine,Val-Met)的置換形成的(Meyer et al.,2016)。COMT基因Val158Met多態性分為3種基因型,分別是 Val/Val基因型、Val/Met基因型和Met/Met基因型。不同基因型編碼的酶活性存在差異,其中Val/Val基因型編碼的酶活性最高,Val/Met基因型次之,Met/Met基因型編碼的酶活性最低,Val/Val基因型編碼的酶活性比 Met/Met基因型編碼的酶活性高3～4倍(Alvim-Soares et al.,2013)。

3 COMT 基因 Val158Met多態性與抑郁的關系

根據已有相關研究所選取的基因位點個數,以及是否包含了環境指標,可以將 COMT基因Val158Met多態性與抑郁關系的研究歸結為三類：單基因設計研究、單基因?環境設計研究以及多基因?環境設計研究。

3.1 單基因設計研究

采用單基因設計考察COMT基因Val158Met多態性與抑郁關系的研究約起始于20世紀90年代末,迄今研究結論仍存在分歧。例如,Kunugi等(1997)以歐洲高加索人為被試(包括 62名重性抑郁患者,121名健康被試)進行對照研究,結果表明重性抑郁組的基因型和等位基因頻率分布與健康對照組無顯著差異。以中國人為被試(包括250名重性抑郁患者,300名健康對照個體)的一項研究則顯示,COMT Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)會增加重性抑郁的發生風險(秦琴等,2013)。此外,還有研究發現COMT Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)攜帶者患抑郁的風險顯著低于Val/Val型基因攜帶者,但這種差異僅存在于女性群體中(張曉斌,2012)。通過分析上述資料我們不難發現,樣本自身特征(例如種族、性別)的差異可能是導致研究結果存在分歧的原因之一。此外,未受到關注的環境因素或者個體經歷的不同也可能在其中起作用。

3.2 單基因?環境設計研究

采用單基因?環境設計考察 COMT基因Val158Met多態性對抑郁影響的研究約起始于 21世紀初期。絕大部分該類研究顯示,外界環境因素能調節COMT基因Val158Met多態性與抑郁間的關系。譬如,Drury等(2010)以136名歐洲孤兒為被試(男孩 67人,女孩 69人,年齡為 54個月)進行了一項短期追蹤研究,考察了 COMT基因Val158Met多態性與不同撫養環境對抑郁的影響。結果發現,成長于普通撫養機構環境下(高風險組)攜帶Val/Val基因型的孤兒較攜帶Met等位基因的孤兒表現出更高水平的抑郁,而成長于寄養家庭環境下(低風險組)的孤兒,其 COMT基因 Val158Met多態性對抑郁水平無顯著影響。有趣的是,一項以瑞典405名成年抑郁患者(男性患者116人,女性患者289人,女性平均年齡44.9 ± 12.0歲,男性平均年齡44.0 ± 11.2歲)和2151名健康被試進行的對照研究,探查了COMT基因Val158Met多態性與風險性環境因素(包括童年期家庭問題、童年期經濟問題、去年的消極生活事件、現在的低水平社會支持或社交網絡)對抑郁的交互作用,結果卻發現,那些攜帶 Met等位基因且經歷過童年期家庭問題的兒童,在成年后患抑郁的風險更高(?berg,Fandi?o-Losada,Sj?holm,Forsell,& Lavebratt,2011)。此外,Seib等(2016)以150名澳大利亞女性老年人為被試(年齡在60～70歲)的研究顯示,攜帶COMT Met等位基因的個體患抑郁的概率更低,但 COMT基因 Val158Met多態性與壓力性生活事件對抑郁無顯著交互作用。上述研究發現提示我們,COMT Val158Met多態性與抑郁的關系很可能是隨年齡增長而動態變化的。倘若如此,當不同的研究所選取的被試處于不同發展階段時,所獲得研究結論往往不一致,甚至截然相反就不足為怪了。

此外,有研究顯示COMT基因Val158Met多態性與環境因素對抑郁的交互作用存在性別差異(Nyman et al.,2011)。譬如,Nyman 等(2011)的一項長期追蹤研究選取了 5225名芬蘭人為被試(男生2509人,女生2716人,年齡為31歲),考察了早期壓力性環境與COMT基因Val158Met多態性對成年期抑郁的影響。結果表明,攜帶 COMT Val等位基因的男性個體在經歷了早期壓力性環境后罹患抑郁的風險增加,但在女性群體中不存在這種現象。由此可推斷,被試性別比例的不同或許是導致上述分歧的重要原因之一。此外,測量工具和環境指標方面的差異也可能是原因所在。已知上述 Drury等(2010)、?berg等(2011)、Nyman等(2011)的研究分別選取了 PAPA (Preschool AgePsychiatric Assessment)、DSM-IV (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)、HSCL-25 (Hopkins Symptom Check List)三種不同的測量工具對抑郁進行測查。而且,Drury等(2010)的研究是以普通撫養機構環境(高風險組)和寄養家庭環境(低風險組)作為環境指標,?berg等(2011)是以童年期家庭問題(包括失去父母、父母離婚等)作為環境指標,而 Nyman等(2011)的研究則同時選取了兩種早期的壓力性環境指標,第一種是早期的神經生理指標,主要指胎兒的生長環境和第一年的神經發育狀況; 第二種是早期的社會情感指標,主要指懷孕期與童年早期的家庭環境。另外，近年來生物學領域的研究表明,同一遞質系統或者不同遞質系統的基因之間存在相互影響(Nielsen et al.,2015; Lohoff,2014),因此其他未考察的候選基因的作用也可能是導致已有結論存在分歧的另一原因。

3.3 多基因?環境設計研究

多基因?環境設計研究能夠同時考察 COMT基因 Val158Met多態性與其他候選基因及環境因素對抑郁的交互作用。目前采用該設計的研究所選取的環境因素主要是壓力性生活事件、同伴侵害等消極環境,所涉及到的其他候選基因主要包括5-羥色胺轉運體啟動子區(serotonin transporterlinked polymorphic region,5-HTTLPR)基因、單胺氧化酶A (monoamine oxidase A,MAOA)基因、亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因等,其中5-HTTLPR基因與MAOA基因受到的關注相對較多。

5-HTTLPR基因是5-羥色胺轉運體(serotonin transporter,5-HTT)基因的一種常見多態性。它包括低轉錄活性的S等位基因和高轉錄活性的L等位基因,可以調節 5-羥色胺轉運體的生成量,而5-羥色胺轉運體可以調控突觸間隙中 5-羥色胺的濃度(Priess-Groben & Hyde,2013)。此外,COMT基因Val158Met多態性主要通過COMT代謝酶實現對多巴胺、去甲腎上腺素等單胺類神經遞質的降解。以上兩種不同遞質系統的基因多態性,都有降低單胺類神經遞質水平的作用。基于此,研究者推測二者可能交互作用于抑郁,并展開了相關研究。譬如,Conway,Hammen,Brennan,Lind和Najman (2010)的研究以384名15歲的澳大利亞青少年為被試,直接考察了 COMT基因 Val158Met多態性、5-HTTLPR基因多態性和長期的家庭壓力三者對抑郁的影響。結果顯示,同時攜帶5-HTTLPR LL基因型與COMT Val/Val基因型的個體,在經歷長期家庭壓力之后患抑郁的風險更低。

此外,也有研究探討了同屬于多巴胺遞質系統的MAOA基因與COMT基因對抑郁的交互作用。MAOA基因負責編碼單胺氧化酶A,該酶是多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等單胺類神經遞質的主要代謝酶,與COMT代謝酶的生物功能相似。兩基因可能交互作用于多巴胺神經傳遞,進而影響抑郁(Schabram et al.,2013)。因此,有研究以 757名中國漢族男青少年為被試考察了COMT基因 Val158Met多態性、MAOA基因T941G多態性與同伴侵害對青少年早期抑郁的作用。結果顯示,同時攜帶COMT Met等位基因和MAOA G等位基因的男青少年在經歷同伴侵害之后,患抑郁的風險更高(曹叢,王美萍,曹衍淼,紀林芹,張文新,2017)。

總體而言,有關COMT基因Val158Met多態性與抑郁關系的多基因?環境設計研究愈來愈受關注,但是目前該類研究數量仍然較少。此外,近年來,許多研究者開始采用情緒刺激任務或腦成像技術來探究COMT基因Val158Met多態性在負性情緒偏向或相關腦區中的作用,這為深入揭示COMT基因Val158Met多態性作用于抑郁的內在機制提供了可能。

4 負性情緒偏向的中介作用及其可能的腦機制

COMT基因Val158Met多態性影響抑郁的內在機制是目前抑郁研究領域頗受關注的研究課題。其中負性情緒偏向是誘發抑郁的關鍵因素(Jenness,Hankin,Young,& Smolen,2016)。現有的文獻資料顯示,在情緒刺激加工過程中,COMT基因 Val158Met多態性與個體的負性情緒偏向存在顯著關聯(Herrmann et al.,2009),相較于Val等位基因攜帶者,Met等位基因攜帶者對負性情緒刺激表現出更為顯著的反應偏向(Herrmann et al.,2009)。此外,現有研究還表明,抑郁與個體的憤怒、悲傷、恐懼、厭惡等負性情緒確實存在顯著關聯(黃敏兒,郭德俊,2001; 雍那等,2014),在情緒刺激加工過程中,抑郁患者相較于健康個體有更高水平的負性情緒偏向(Gollan et al.,2015)。這可能是由于抑郁患者對負性情緒刺激存在返回抑制能力不足,導致個體難以抗拒負性事件的干擾,容易遭受不良情緒的困擾,進而增加了抑郁發生發展的可能性(戴琴,馮正直,2009)。由此可見,負性情緒偏向可能在COMT基因Val158Met多態性與抑郁間起中介作用。此外,來自腦科學領域的研究進一步顯示,COMT基因Val158Met多態性與前額葉皮層、邊緣系統的活性以及功能連接密切相關(Domschke et al.,2012; Weiss et al.,2007;Williams et al.,2010)。由此我們推斷,COMT基因Val158Met多態性影響抑郁的可能的內在機制是：COMT基因Val158Met多態性可能會影響情緒相關腦區的活性和功能連接,改變個體的情緒加工偏向,而由此產生的負性情緒偏向會增加抑郁的發生風險。由于目前尚未有研究能夠對我們提出的 COMT基因?腦?負性情緒偏向這一假設進行驗證,所以本文將在現有相關研究的基礎上,重點分析COMT基因Val158Met多態性與負性情緒偏向的關系以及相關的腦機制。

4.1 COM T基因 Val158Met多態性與負性情緒偏向的關系

有關COMT基因Val158Met多態性與負性情緒偏向關系的多數研究表明,Met等位基因能提高個體對負性情緒材料的神經敏感性,同時會降低對正性情緒材料的神經敏感性(Williams et al.,2010),該結論也得到了一些實證研究的支持。譬如,Herrmann等(2009)以81名健康成年個體為被試,通過參與者觀看國際情感圖片系統(International Affective Picture System,IAPS)中的情緒材料,來考察COMT基因Val158Met多態性與厭惡性刺激加工的關系。結果顯示,與Val/Val基因型攜帶者相比,攜帶 Met/Met基因型的個體對厭惡性刺激更為敏感,表現出更多的注意偏向。該現象符合穩定型與階段型多巴胺信號模型(the model of tonic and phasic dopamine signaling)的觀點,即認為在加工負性情緒刺激時,前額葉皮層中穩定型多巴胺水平的提高會導致個體的注意力缺乏靈活性,即出現注意轉移困難(Herrmann et al.,2009)。因而與Val/Val基因型相比,Met等位基因會造成皮層中穩定型多巴胺(tonic dopamine)含量的增加及皮層下階段型多巴胺(phasic dopamine)含量的減少,這種模式可能會導致工作記憶和執行功能中神經網絡狀態的穩定性增加,靈活性減少(Bilder,Volavka,Lachman,& Grace,2004)。因此,個體更新與轉移注意力的能力降低,繼而表現出對負性情緒刺激的注意轉移困難,誘發負性情緒偏向。之后,Gohier等(2014)的研究以275名健康的高加索成年個體為被試,要求參與者完成情緒面孔識別任務。該任務共分為恐懼、憤怒、悲傷、快樂四種實驗條件,每種實驗條件下情緒性面孔與中性面孔需要按照一定數量比例混合在一起呈現。結果表明,與攜帶 Val/Val基因型的個體相比,攜帶Met/Met基因型的個體對憤怒的情緒面孔有更強烈的反應偏向,同時 Met/Met基因型攜帶者對憤怒面孔刺激的反應偏向顯著高于對快樂面孔刺激的反應偏向。

由此可見,負性情緒偏向確實在COMT基因Val158Met多態性與抑郁關系間扮演重要角色,它可能作為一種中介變量影響抑郁。與此同時,愈來愈多的研究者開始積極探查 COMT基因Val158Met多態性與負性情緒偏向的腦機制問題。

4.2 COM T基因 Val158Met多態性作用于負性情緒偏向的腦機制

隨著神經影像學的發展,COMT基因Val158Met多態性對情緒刺激任務中相關腦區的影響日益受到研究者的關注。相當一部分研究表明,在情緒加工過程中,Met等位基因的數量與前額葉皮層(如腹外側前額葉皮層(ventrolateral prefrontal cortex)、眶額葉皮層(orbitofrontal cortex))、杏仁核、丘腦(thalamus)、海馬(hippocampus)等情緒相關腦區的活性及邊緣系統?前額葉皮層(如杏仁核?眶額葉皮層、杏仁核?腹外側前額葉皮層、海馬?眶額葉皮層)的功能連接(functional connectivity)密切相關(Drabant et al.,2006; Rasch et al.,2010)。

譬如,Smolka等人(2005)的一項頗具影響的研究以 35個健康的高加索成年個體為被試(女性9人,男性26人),考察情緒加工過程中COMT基因 Val158Met多態性對杏仁核和前額葉皮層腦區活性的影響。結果發現,在加工不愉悅的視覺刺激時,個體攜帶的 Met等位基因數量與邊緣系統(左側海馬、右側杏仁核、右側丘腦)、前額葉區域(兩側的腹外側前額葉皮層、右側的背外側前額葉皮層)、視覺空間注意系統(兩側梭狀回、左側頂下小葉)的激活水平呈顯著正相關。之后,Rasch等(2010)開展了一項驗證性研究,該研究同樣發現個體在應對負性情緒刺激時,Met等位基因數量的增加會導致前額葉皮層、邊緣系統等情緒相關腦區的活性顯著增強,而且還發現右側杏仁核?右側眶額葉皮層的功能連接也相應增強。眾所周知,邊緣系統,特別是杏仁核,是情緒處理的核心腦區,因而情緒加工過程中該腦區會出現顯著激活。與此同時,研究還發現,邊緣系統激活水平的增加往往伴隨著與情緒管理有關的前額葉激活水平的顯著增強。Smolka等(2005)認為前額葉區域的過度激活可能是個體為調節負性情緒刺激的敏感性所做的額外努力,是一種腦區激活補償機制,該機制試圖通過前額葉等腦區的過度激活來實現對負性情緒刺激的有效控制(Opmeer et al.,2013)。如此看來,杏仁核?眶額葉皮層、杏仁核?腹外側前額葉皮層及海馬?眶額葉皮層的功能連接的增強可能同樣是為了實現這一補償機制而出現的。具體而言,前額葉皮層(如腹外側前額葉皮層、眶額葉皮層等)與情緒管理和行為抑制有關,它可以通過自身的激活狀態來調節占優勢的情感反應,降低抑郁等精神障礙的發生風險(Rolls &Grabenhorst,2008; Torregrossa,Quinn,& Taylor,2008)。因此,攜帶 Met等位基因的個體,可能需要額外的認知資源(即需要眶額葉、額下回等腦區的過度激活)去調控占優勢的負性情感反應(Drabant et al.,2006),導致個體更早達到與情緒加工和整合有關的系統的負載限制,從而對負性情緒狀態表現出更差的復原能力(Smolka et al.,2005)。情緒復原力(emotional resilience)的降低可能會增加個體抑郁的發生風險(Loh,Schutte,& Thorsteinsson,2014)。

盡管上述研究已表明COMT Met等位基因與情緒相關腦區活性與功能連接密切相關,但目前尚未有研究對 COMT基因?腦?負性情緒偏向這一理論假設進行直接驗證。然而令人高興的是,Williams等(2010)的研究為該假設提供了部分證據支持。該研究以46名健康的歐洲成年個體為被試(男性25人,女性21人),分別考察了COMT基因 Val158Met多態性對情緒相關腦區的影響,以及情緒相關腦區對負性情緒偏向的影響。實驗情境分為無掩蔽的條件(unmasked conditions,consciously identified)與有掩蔽的條件(masked conditions,to prevent conscious detection),被試分別在兩種實驗條件下對呈現的恐懼面孔和高興面孔進行感知。結果發現,被試在無掩蔽條件下(有意識的)感知恐懼面孔時,COMT Met等位基因的數量能顯著正向預測腦干(brainstem)、杏仁核、基底神經節(basal ganglia)和內側前額葉區域(medial prefrontal regions)的激活水平,在無掩蔽條件下感知高興面孔時,COMT Met等位基因的數量則顯著負向預測上述這些腦區的激活水平。而在有掩蔽條件下(無意識的)感知恐懼或高興面孔時,Met等位基因數量與腦干激活水平之間也呈現出同樣的關系模式。此外,該研究還發現,腦干、杏仁核、基底神經節和內側前額葉區域的激活水平越高,被試的負性情緒偏向(而非正性情緒偏向)水平也越高。該項研究雖然沒有直接考察 COMT基因?腦?負性情緒偏向這一假設,但是首次探討了情緒相關腦區與負性情緒偏向的可能關聯,彌補了以往研究的不足,間接驗證了我們的理論假設。

必須說明的是,盡管絕大多數研究表明 COMT Met等位基因與負性情緒偏向的發生密切相關,但是仍然有少數研究報告了相反的結果,即認為Val等位基因對負性情緒刺激更敏感(Weiss et al.,2007)。同時在應對負性情緒刺激時,隨著 Val等位基因數量的增加,情緒相關腦區的活性相應增強(Domschke et al.,2012)。目前導致這小部分結果與以往研究結論完全相反的原因仍有待進一步考察。

5 小結與展望

梳理既有文獻可知,COMT基因 Val158Met多態性在抑郁的發生中扮演重要角色,種族因素和年齡因素可能作為調節變量影響二者間的關系。除此之外,性別差異也會影響 COMT基因Val158Met多態性與抑郁的關系,但其潛在的神經生物機制尚不清楚。近年來,有關COMT基因Val158Met多態性與抑郁關系的多基因?環境設計逐漸受到關注,但該類研究選取的環境指標多為消極環境,同時缺乏對相關腦機制的考察。基于以上現狀的分析,未來研究可從如下幾方面進行深入探查：

(1)重視種族因素和年齡因素對 COMT基因Val158Met多態性與抑郁的影響。

已有大量研究考察了COMT基因Val158Met多態性與抑郁間的關系,但被試多為高加索群體。不同種族群體的COMT基因Val158Met多態性的頻率分布存在很大差異,如高加索群體與墨西哥群體的Met等位基因頻率分布分別是0.54和0.63,亞洲群體與非洲群體 Met等位基因的頻率分布分別是 0.29和 0.34 (González-Castro et al.,2013)。COMT基因Val158Met多態性的不同頻率分布可能與抑郁密切相關。例如近期的一項元分析顯示,在歐洲被試中攜帶 Val等位基因的個體患抑郁的風險更高,在東亞被試中攜帶 Met等位基因的個體罹患抑郁的風險更高(Wang,Ma,Yuan,Su,& Li,2016)。目前有關COMT基因Val158Met多態性與抑郁關系的種族差異研究并不多見,因此,未來我們可以積極開展跨種族研究以更科學地揭示二者的關系及其作用機制。此外,如前所述,年齡因素可能會導致研究結果存在差異。研究者可采用縱向研究設計來進一步探查COMT基因Val158Met多態性與抑郁間的關系。

(2)深入揭示COMT基因Val158Met多態性對抑郁影響的性別差異。

盡管已有研究顯示,COMT基因 Val158Met多態性與抑郁的關系存在性別差異,但其潛在的神經生物機制尚不清楚。已知女性雌激素可以抑制COMT mRNA的表達,降低COMT的酶活性,因此男性前額葉中COMT酶活性比女性高約17%(Chen,2005)。酶活性的高低會進一步影響腦內多巴胺的含量,這可能是導致COMT基因Val158Met多態性對抑郁的影響存在性別差異的部分原因。然而,目前有關女性雌激素效應對抑郁影響的說法并不一致。例如,有的研究認為雌激素可能會增加女性抑郁的發生風險,特別是那些攜帶低活性Met/Met基因型的女性,由于擁有最低的COMT酶活性,多巴胺的含量相對較高,對負性刺激更敏感且情緒復原力降低,因而患抑郁的風險更高。而有的研究則認為,多巴胺對大腦的突觸可塑性有重要影響,而攜帶 Val/Val基因型的個體,特別是男性,因所攜帶的多巴胺含量較低,其突觸可塑性的相關機制可能會受到干擾(Sheikh et al.,2013),導致更易罹患抑郁。因此,未來研究可進一步探究雌激素效應對COMT基因Val158Met多態性與抑郁關系的影響,以深入揭示COMT基因Val158Met多態性對抑郁影響的性別差異問題。

此外,采用追蹤研究調查上述性別差異問題也是十分必要的。女性雌激素水平會隨年齡增長而發展變化,通常在青少年時期迅速增加,并逐漸接近至成人水平,因而不同年齡階段女性體內的多巴胺含量往往是不同的。另外,當女性處于生理周期或懷孕期等特殊階段時,其體內也會發生相應的生理變化,這亦可能影響中樞系統中多巴胺的神經傳遞(Kempton et al.,2009)。因此,COMT基因 Val158Met多態性對抑郁影響的性別差異可能是不穩定的,或者是動態變化的,后續研究可采用追蹤設計對此問題進行深入探究。

(3)進一步考察COMT基因Val158Met多態性作用于抑郁的內在機制。

總體而言,現有關于 COMT基因 Val158Met多態性作用于抑郁的內在機制的研究主要存在以下幾個方面的問題：第一,如前所述,COMT基因Val158Met多態性影響抑郁的可能的內在機制是：COMT基因Val158Met多態性影響情緒相關腦區的活性和功能連接,進而影響個體的情緒偏向,而由此產生的負性情緒偏向會增加抑郁的發生風險,但是目前尚未有研究能夠對此假設進行直接驗證; 第二,已有相關研究主要采用單基因?環境設計,而作為一個單基因位點,COMT基因Val158Met多態性對抑郁的效應往往是微弱的; 第三,在環境指標方面,既有相關研究主要選取了消極環境指標(如童年期創傷、同伴侵害),缺乏對積極環境指標(如父母積極教養、良好的友誼質量)的考察。因此未來研究可以圍繞上述假設,采用多基因?環境設計,并綜合運用積極與消極環境指標,同時考察相關腦區和負性情緒偏向在 COMT基因Val158Met多態性與抑郁間的作用。

其次,單純從腦機制來看,目前的研究主要關注腹外側前額葉皮層、眶額葉皮層、杏仁核、海馬以及這些腦區間的功能連接,缺乏對其他情緒相關腦區活性及功能連接的探究。但是Schraa-Tam 等(2012)的研究已表明,相較于正性情緒刺激,小腦對負性情緒刺激更敏感且激活水平更顯著。此外,Badgaiyan (2010)的研究顯示,紋狀體可以通過釋放多巴胺來調節負性情緒偏向。不僅如此,前扣帶回皮層和腦島在應對負性情緒刺激時也存在顯著激活(Denny et al.,2014; Etkin,Egner,& Kalisch,2011)。因此,今后研究可以加強對其他情緒相關腦區(如小腦、紋狀體、前扣帶回皮層、腦島)活性及功能連接(如腹側紋狀體?杏仁核、前扣帶回皮層?眶額葉皮層、腦島?前扣帶回皮層)的考察,以更全面地探查情緒相關腦區的活動模式對抑郁的影響。另外,已有的相關研究主要側重對腦區功能層面的考察,即腦區的激活水平和功能連接強度,缺乏對腦區結構層面(例如杏仁核、海馬等腦區的灰質體積變化)的研究,這不利于我們全面了解腦區結構變化與功能改變間的關系。已有研究表明,前扣帶回灰質體積更大的個體,其對負性情緒刺激更敏感(Carlson et al.,2012),這說明前扣帶回腦區的結構改變可能影響相應的腦區功能,進而增加抑郁的發生風險。因此,未來研究需對腦結構和腦功能的改變有一個整體認識,以期全面揭示COMT基因Val158Met多態性作用于抑郁的腦機制。