系統(tǒng)性紅斑狼瘡并代謝綜合征的相關(guān)因素分析及MIF相關(guān)性研究＊

張娜，王友蓮

(江西省人民醫(yī)院二部內(nèi)分泌風(fēng)濕免疫科，南昌 330006)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病。SLE女性患者患心血管疾病的風(fēng)險較正常人群高5倍以上，而在年輕患者中，其風(fēng)險可高達(dá)50倍[1]。心血管風(fēng)險的增加是SLE患者死亡率增多的主要原因。代謝綜合征（MS）是多種代謝成分異常集聚的病理狀態(tài)，包括糖耐量減低、糖尿病、中心性肥胖(腹型肥胖)、脂代謝紊亂及高血壓等，是導(dǎo)致糖尿病以及心腦血管疾病的高危因素。體內(nèi)炎癥反應(yīng)，補體激活，腎臟累積、血栓形成、代謝綜合征均已被證明是SLE患者動脈粥樣硬化的危險因子[2，3]。巨噬細(xì)胞移動抑制因子（MIF）是具有多效炎性介質(zhì)功能的細(xì)胞因子。許多疾病都有MIF水平的升高，如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。糖皮質(zhì)激素（GC）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的主要藥物，也是引起糖尿病等多種代謝性疾病的重要原因。MIF是唯一被認(rèn)為具有負(fù)向調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素抗炎作用的細(xì)胞因子，它與全身或局部炎癥有關(guān)，且與自身免疫性疾病等緊密相關(guān)[4]。本研究旨在探討SLE患者并發(fā)代謝綜合征的相關(guān)因素，了解患者體內(nèi)MIF水平及其對疾病的影響，從而提高SLE患者的緩解率及生存率。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2015年7月至2018年7月在江西省人民醫(yī)院住院的年齡≥18歲SLE患者共120 例，女 115 例，男 5 例，平均年齡（35.6±6.13）歲，符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）關(guān)于SLE的分類標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并妊娠、感染及重要臟器功能衰竭。采用2009年國際糖尿病聯(lián)合會流行病學(xué)與防治小組等聯(lián)合聲明中關(guān)于中國人代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合下述5條中的3條或以上者即可診斷MS：男性腹圍 （WC）≥85cm，女性WC≥80cm；男性高密度脂蛋白（HDL）＜1.0mmol/L，或女性＜1.3mmol/L，或已接受治療；甘油三酯（TG）≥1.7mmol/L，或已接受治療；血壓≥130/85mmHg，或已接受治療；或此前已診斷患有高血壓病；空腹血糖≥5.6mmol/L，或已確診為2型糖尿病，或已接受治療。將SLE患者分為MS組和非MS組，MS組45例，男 2例，女 43例，女性比例為 95.5%，；非 MS組75例，男3例，女72例，女性比例為96%，兩組間性別比例等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。對照組120例，隨機選取我院體檢中心人群，與SLE年齡性別匹配，無SLE及其他自身免疫性疾病，無妊娠、感染及重要臟器功能衰竭。

1.2 研究方法 記錄所有SLE患者病程、腎臟以及血液損害情況、SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI）。測量兩組對象的身高、體重、血壓、腹圍（WC），計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。檢測血白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板、空腹血糖、甘油三酯 （TG）、高密度脂蛋白（HDL）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）水平、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、補體 C3、補體C4、免疫球蛋白 G（IgG）、dsDNA抗體以及巨噬細(xì)胞移動抑制因子（MIF）水平。血MIF使用美國RayBio Human MIF ELISA試劑盒，檢測時按試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，正態(tài)分布的兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的兩組間比較采用秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料采用百分位數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SLE與正常對照組比較 SLE組MS的發(fā)生率為37.5%，對照組為16.67%，兩組間的比較其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。SLE組HDL水平低于正常組，而TG、TC水平較高（P<0.05）。SLE組高血壓的比例為29.17%，而對照組為6.67%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。SLE組和對照組的高血糖、高腹圍比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。SLE組MIF水平顯著高于對照組（P<0.01）。見表1。

2.2 SLE合并MS（SLE-MS組）與SLE不合并 MS（n-SLE-MS組）比較 SLE合并 MS（SLE-MS組）與SLE不合并MS（n-SLE-MS組）比較，發(fā)病年齡偏大，病程較長，且BMI值及腹圍也較大 （P<0.05）。SLE-MS組患者的收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL、空腹血糖水平高于n-SLE-MS組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。SLE-MS組患者的血沉、發(fā)生腎損害的比例高于n-SLE-MS組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。SLE-MS組患者的 MIF為 5.33±0.31，n-SLE-MS 組為 3.78±0.55，兩組間比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.001）。兩組間的HLD、dsDNA陽性率、補體C3及C4水平、SLEDAI評分、血液系統(tǒng)損害比例、CRP和IgG水平比較無顯著差異（P>0.05）。 見表 2。

3 討論

許多的研究[5，6]均已證明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的代謝綜合征（MS）的發(fā)病率明顯升高。在劉升云等[7]對中國SLE的代謝綜合征發(fā)病率的研究中，SLE患者合并MS的發(fā)病率為34.2%，而其研究正常人群對照組的MS發(fā)病率則為14.8%。本研究中，SLE患者合并MS的發(fā)病率為37.5%，正常人群MS發(fā)病率為16.67%，與其相符。與正常人群相比，SLE患者更易出現(xiàn)以HDL下降、TC及TG升高為表現(xiàn)的血脂紊亂，且血壓升高也更為常見。

表1 SLE組與正常對照組比較

續(xù)表2

本研究進(jìn)一步將SLE患者分為兩組，合并MS組（SLE-MS）以及未合并 MS 組（n-SLE-MS）。研究發(fā)現(xiàn)，SLE-MS組的發(fā)病年齡和病程均長于n-SLE-MS組。說明隨著SLE患者年齡的不斷增長以及病程的延長，更易發(fā)生MS。SLE-MS組患者的BMI及腹圍均大于n-SLE-MS組，提示SLE合并MS組更易出現(xiàn)腹型肥胖。我們也發(fā)現(xiàn)，SLE合并MS組患者的收縮壓及舒張壓水平均高于n-SLEMS患者，由此可知SLE伴高血壓的患者較血壓正常的患者更易合并MS。脂代謝紊亂是MS重要的組成部分。本研究中，SLE-MS組的TG、TC、LDL水平較n-SLE-MS組明顯升高。分析原因，有以下幾種可能性：1.各種炎性介質(zhì)如IL-1、TNF-a作用。2.糖皮質(zhì)激素的使用對脂代謝有影響。3.SLE累及腎臟時，可引起低蛋白血癥，同時可促進(jìn)LDL的合成。4抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白抗體等可增加巨噬細(xì)胞對脂質(zhì)的攝取功能。

我們的研究也發(fā)現(xiàn)，SLE-MS組患者的空腹血糖高于n-SLE-MS患者。胰島素抵抗（IR）是糖尿病的主要病理生理改變之一[7，8]。體內(nèi)升高的瘦素水平以及下降的脂肪鏈接蛋白水平可能參與了IR及MS的發(fā)生及發(fā)展。

腎臟是SLE患者最常累及的臟器之一，可達(dá)到40%-60%。我們的研究發(fā)現(xiàn)，SLE-MS組患者較n-SLE-MS患者更易出現(xiàn)腎臟損害。其發(fā)生原因除與腎臟丟蛋白引起低蛋白血癥，引起血脂紊亂有關(guān)，也認(rèn)為與腎功能損害后RAAS系統(tǒng)激活有關(guān)。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，SLE-MS組患者與n-SLEMS患者的補體C3、補體C4、dsDNA滴度、IgG水平、SLEDAI評分以及血液系統(tǒng)累及比例無明顯差異。分析其原因，考慮與我們兩組入組的患者的病情接近有關(guān)。

巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF)是一種促炎性細(xì)胞因子，可通過啟動固有性和適應(yīng)性免疫途徑介導(dǎo)機體應(yīng)答感染和應(yīng)激[9]。本研究中，SLE患者的MIF水平明顯高于正常對照人群，SLE合并MS組的患者的MIF水平高于SLE未合并MS組患者。有研究發(fā)現(xiàn)，MIF在SLE患者循環(huán)中的T淋巴細(xì)胞中的水平高于其在B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的兩倍。MIF可以為B淋巴細(xì)胞增值提供信號，從而維持B細(xì)胞的高敏性[10]。此外，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用也進(jìn)一步影響了MIF的水平。說明MIF參與了SLE的疾病過程。許多促動脈粥樣硬化物質(zhì)，比如低密度脂蛋白（LDL）、血管緊張素Ⅱ，以及局部血管壁變厚、缺氧等都可刺激MIF表達(dá)，而上調(diào)MIF介導(dǎo)的脂肪組織的炎癥促進(jìn)胰島素抵抗、動脈粥樣斑塊的形成[11]。許多臨床及動物實驗都證明，胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病均有MIF高水平的表達(dá)。說明，MIF參與了SLE患者腹型肥胖、高血糖、高血壓、血脂紊亂等代謝異常狀態(tài)的形成，最終導(dǎo)致其MS的發(fā)生發(fā)展。SLE患者可有多臟器的累及，其中，以腎臟累及最為常見。狼瘡性腎炎患者體內(nèi)的MIF可保持聚積在靶組織的巨噬細(xì)胞中，使得腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮損失，從而保持其致炎作用持續(xù)存在[12]，最終導(dǎo)致腎臟損害。