覃重軍：把復(fù)雜生命變簡(jiǎn)單

王春

“照亮我前進(jìn)道路并不斷給我勇氣去正視失敗的，是對(duì)科學(xué)的熱愛，對(duì)揭示生命世界奧秘的向往以及科學(xué)發(fā)現(xiàn)帶給我的純真快樂……”

“只有像我這樣的‘外行才敢去做，成千上萬和真核模式生物釀酒酵母打交道的科學(xué)家一定被這個(gè)大膽的想法嚇壞了。”53歲的覃重軍在轉(zhuǎn)述他人的玩笑話時(shí)，臉上露出了頑皮的笑容。

在很多研究酵母的專業(yè)人士眼里，中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/植物生理生態(tài)研究所研究員覃重軍無疑是個(gè)“外行”。

覃重軍曾在原核鏈霉菌領(lǐng)域深耕了30年。在2013年之前，比起釀酒酵母，他的科研工作更多與鏈霉菌、大腸桿菌等原核生物相關(guān)。

但就是這個(gè)從未研究過真核生物的“外行”，用整整5年時(shí)間進(jìn)行了一次奇幻冒險(xiǎn)：用基因編輯的方法，將釀酒酵母中16條天然染色體合成為1條，創(chuàng)建出了國際首例人造單染色體真核細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)“人造生命”里程碑式的重大突破。

“打破真核生物與原核生物間的‘隔閡，把復(fù)雜生命變簡(jiǎn)單。”這是覃重軍開啟“16合1”冒險(xiǎn)之旅的初心。

置之死地，揮別過往開啟冒險(xiǎn)之旅

2013年，對(duì)覃重軍來說，是“置之死地”的一年。

那年5月8日，覃重軍下決心進(jìn)行一次大冒險(xiǎn)，將目光瞄準(zhǔn)了真核單細(xì)胞生物的模式材料——釀酒酵母。在此之前，覃重軍在自己的研究領(lǐng)域早已碩果累累。在學(xué)術(shù)上，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首次在粘細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒并建立遺傳操作系統(tǒng)，全世界有20多個(gè)實(shí)驗(yàn)室來函索取質(zhì)粒載體；同時(shí)他們對(duì)大腸桿菌的基因組進(jìn)行了“刪減、重組、優(yōu)化、合成”等操作，做了大量有益的探索。在產(chǎn)業(yè)化上，他的團(tuán)隊(duì)與國內(nèi)制藥企業(yè)合作改良了抗寄生蟲藥物多拉菌素，打破了國外在該領(lǐng)域的壟斷，藥品銷售額超過億元。

一位科學(xué)家放棄原來的研究內(nèi)容，轉(zhuǎn)而開拓其他領(lǐng)域，這其中的難度不言而喻，而覃重軍偏要試一把。

告別過往榮光，重新開始，并不是他的心血來潮。他覺得，當(dāng)時(shí)他和團(tuán)隊(duì)正在研究的大腸桿菌基因組技術(shù)框架是由國外科學(xué)家提出來的，很難再有新的突破。這對(duì)覃重軍來說，是難以忍受的。

如何突圍？他決定把研究對(duì)象從原核生物大腸桿菌換成真核生物釀酒酵母，“因?yàn)槿祟惥褪钦婧松铮腿丝康迷浇芯恳饬x越大。”

自然界存在的生命體可分為真核生物和原核生物。真核生物細(xì)胞含有多條染色體，而且都呈線型結(jié)構(gòu)，比如人類、小鼠、釀酒酵母等都是真核生物。原核生物細(xì)胞通常只含有1條染色體，而且是環(huán)型結(jié)構(gòu)，比如大腸桿菌、破傷風(fēng)菌等。

真核生物能否像原核生物一樣，用1條染色體來裝載所有遺傳物質(zhì)？

“這是個(gè)只有外行才敢有的念頭，一開始沒有多少人覺得我能做出來，要走別人沒走過的路就需要冒險(xiǎn)。”覃重軍說。

前途未卜，從科學(xué)偉人身上汲取力量

在覃重軍的辦公桌上，堆著厚厚一摞近2 000頁的A4紙。2013年至今5年的時(shí)間里，他對(duì)于這一課題的思索、設(shè)計(jì)、修改都記在上面。紙上密密麻麻寫滿了字，有的還用紅筆標(biāo)記出修改之處，每一頁內(nèi)容都見證了過程的曲折。

這條路沒有人走過，更沒有可以借鑒的樣本，唯一能伴覃重軍前行的是對(duì)未知的好奇心。早在研究原核生物大腸桿菌時(shí)，他就曾寫過這樣一段話：“一個(gè)散步者的遐想：我叫大腸桿菌，如果可以被自上而下或自下而上地重構(gòu)、模塊化、簡(jiǎn)約化……甚至可以與其他生物形成雜合生命體——那我還叫大腸桿菌嗎？”

原來“天馬行空”的種子，早已在他心里發(fā)芽。

大膽猜想之后，更需要小心求證——他和團(tuán)隊(duì)確定原則、精細(xì)設(shè)計(jì)、預(yù)備試驗(yàn)、工程化高效而精準(zhǔn)地實(shí)施。

覃重軍研究組隨機(jī)從釀酒酵母16條染色體中任意選了2條進(jìn)行了融合。如此操作了8次，他們驚奇地發(fā)現(xiàn)——菌株的生長速率幾乎沒有發(fā)生變化。這意味著，雖然染色體數(shù)量減少，但酵母菌仍能順利存活、繁殖，生存能力幾乎未受影響。也就是說，原先的大膽猜想是有可能實(shí)現(xiàn)的。

在此基礎(chǔ)上，覃重軍與同事設(shè)計(jì)了人造酵母染色體的實(shí)驗(yàn)總體方案。覃重軍的博士生邵洋洋從2013年開始嘗試并使用高效的染色體操作方法，歷經(jīng)4年，通過15輪染色體融合，最終成功得到只有1條線型染色體的單細(xì)胞真核生物釀酒酵母菌株SY14。

做實(shí)驗(yàn)的那段日子，他重溫了最愛的《愛因斯坦文集》《達(dá)爾文回憶錄》《巴斯德傳》，并在書上劃出令他“心有戚戚焉”的句子。與巴斯德、達(dá)爾文、愛因斯坦、牛頓等科學(xué)家對(duì)話，常能給“置之死地”的覃重軍“醍醐灌頂”的感覺。

面對(duì)質(zhì)疑，用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)回?fù)簟鞍侔愕箅y”

對(duì)覃重軍來說，維持研究團(tuán)隊(duì)的運(yùn)轉(zhuǎn)經(jīng)費(fèi)一直是件讓他感到頭疼的事。

多年來，覃重軍研究組的“赤字”數(shù)額超過300萬元。“我是所里最有名的經(jīng)費(fèi)‘負(fù)翁，而且整整5年，我沒有發(fā)表一篇與酵母相關(guān)的論文，換在別的單位，或許早就讓卷鋪蓋走人了。”回想起這些年的艱苦經(jīng)歷，他淡然一笑地說。

困難，自始至終都存在。論文投稿后，審稿人“百般刁難”。他們根本不相信中國科學(xué)家能將16條染色體合成為1條，比覃重軍團(tuán)隊(duì)早兩個(gè)月投稿的美國科學(xué)家杰夫·博克團(tuán)隊(duì)只能將16條染色體合成為2條，窮盡努力也沒能“合二為一”。杰夫·博克團(tuán)隊(duì)和哈佛大學(xué)等權(quán)威審稿人最初甚至認(rèn)為，從理論上推論兩條是最佳，也是唯一的選擇。因此，審稿人要求覃重軍研究組完整重復(fù)幾乎所有的實(shí)驗(yàn)，并補(bǔ)充大量的額外實(shí)驗(yàn)。

面對(duì)困境，覃重軍選擇迎難而上，“與時(shí)間賽跑”。覃重軍說，研究組成員和合作者耐心地重復(fù)了整個(gè)實(shí)驗(yàn)，并進(jìn)一步提升了實(shí)驗(yàn)效率，整個(gè)實(shí)驗(yàn)周期從6個(gè)月縮減到3個(gè)月，未來有望進(jìn)一步縮短。

覃重軍曾在他的博士論文的后記中寫道：“在近1 300頁的實(shí)驗(yàn)記錄中，失敗何止百次！然而，沒有一次失敗能夠真正打垮我，為什么？照亮我前進(jìn)道路并不斷給我勇氣去正視失敗的，是對(duì)科學(xué)的熱愛，對(duì)揭示生命世界奧秘的向往以及科學(xué)發(fā)現(xiàn)給我?guī)淼募冋婵鞓贰瓕?duì)我而言，科學(xué)是一條無窮無盡的探索之路，也許一生都會(huì)這樣干下去。”

不忘初心。年輕時(shí)的科學(xué)夢(mèng)想，在20多年后的今天還在驅(qū)動(dòng)覃重軍繼續(xù)他的探索之路。