腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的抗糖尿病作用及其與炎癥關(guān)系相關(guān)研究進(jìn)展

王昕鈺 石毅瓊 李蘭蘭 任建功

【摘要】近年來(lái)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的抗糖尿病作用得到更多研究的驗(yàn)證，BDNF一方面影響食物攝入從而進(jìn)一步抑制食欲，同時(shí)對(duì)胰島素的敏感性的改善及阻止糖尿病發(fā)展有著很好的作用。炎癥反應(yīng)在胰島素抵抗和2型糖尿病中起關(guān)鍵作用，亞臨床炎癥狀態(tài)被認(rèn)為是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素，研究證明BDNF與全身性或局限性炎癥反應(yīng)呈相關(guān)關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子;糖尿病;炎癥反應(yīng)

【中圖分類號(hào)】R749.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.36..03

【Abstract】Nowadays increasing of researchs have proved antidiabetic effect of brain-derived neurotrophic factor. On the one hand， BDNF affect food intake in order to suppress appetite， at the same time BDNF play a important role to improve insulin sensitivity and prevent diabetes development. Inflammation plays a key role in insulin resistance and T2DM， subclinical inflammation state is considered to be a risk factor for type 2 diabetes，and more studies have shown that BDNF and its relationship between systemic or localized inflammation diseases.

【Key words】Brain-derived neurotrophic factor;Diabetes mellitus;Inflammation

遺傳性因素和環(huán)境因素都對(duì)2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的發(fā)生和發(fā)展有著重要的影響，相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與炎癥反應(yīng)有著密切的聯(lián)系。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一種在神經(jīng)系統(tǒng)中有著重要作用的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，除與血糖血脂等代謝等相關(guān)，許多文獻(xiàn)報(bào)道了血清BDNF與全身性或局限性炎癥反應(yīng)的相關(guān)性?，F(xiàn)對(duì)BDNF的抗糖尿病作用及其與炎癥反應(yīng)的相關(guān)性予以綜述。

1 BDNF及其受體

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族中的一員，對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)分化、增殖修復(fù)及形態(tài)可塑性起著重要的作用[1]，同時(shí)調(diào)節(jié)著中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)突觸的活躍性[2]。BDNF的細(xì)胞表面受體有P75神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體和絡(luò)氨酸激酶受體B（TrkB），其中BDNF和TrkB受體都由下丘腦和海馬回神經(jīng)核團(tuán)產(chǎn)生和分泌，參與血糖和能量代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中[3-5]。而B(niǎo)DNF mRNA的表達(dá)受到黑色素皮質(zhì)激素受體（melanocortine receptor 4，MC4-R）及其下游傳導(dǎo)的影響，BDNF可刺激MC4-R從而減少食物的攝入和增加能量消耗[6-7]。

2 BDNF與2型糖尿病

2.1 BDNF與血糖代謝

BDNF與血糖水平的調(diào)節(jié)有著密切的關(guān)系。Ono等間斷予以db/db小鼠注射BDNF，可有效降低血糖水平和糖化血紅蛋白水平并提高胰腺分泌功能[8]。相似的研究發(fā)現(xiàn)TrkB受體也存在于小鼠的胰島細(xì)胞中，BDNF可通過(guò)此種受體抑制胰島a細(xì)胞分泌胰高血糖素進(jìn)而降低血糖水平[9]。

另有研究發(fā)現(xiàn)BDNF可以迅速的增強(qiáng)肝內(nèi)的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)使糖尿病小鼠的血糖下降。Meek等[10]利用示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)大腦腦室中的BDNF可通過(guò)減少胰高血糖素的分泌并進(jìn)一步抑制肝葡萄糖輸出，同時(shí)不影響組織對(duì)葡萄糖的利用以達(dá)到降糖的目的。更多的研究表明不論是糖尿病動(dòng)物模型或是糖尿病患者的血清BDNF水平都與胰島素抵抗、血糖水平降低、脂質(zhì)代謝減弱呈正相關(guān)[11]。

另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病模型小鼠的下丘腦腹正中核（ventromedial hypothalamus，VMH）中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（glucose transporter-2，GLUT2）mRNA 的表達(dá)同BDNF同步下降，而且葡萄糖利用的減少則可導(dǎo)致VMH中BDNF mRNA表達(dá)的下降[12]。以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，BDNF通過(guò)中樞代謝途徑及外周胰島血糖素代謝途徑來(lái)調(diào)節(jié)糖代謝，血糖水平的波動(dòng)也反向?qū)DNF的表達(dá)有影響。

2.2 BDNF與2型糖尿病

BDNF與糖尿病之間的聯(lián)系已引起了很多的關(guān)注，在糖尿病小鼠模型實(shí)驗(yàn)中BDNF可降低血糖和HbA1c水平，并與胰島素敏感性呈正相關(guān)[13]。Krabbe等[14]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病組相對(duì)u于對(duì)照組，樣本中血清BDNF水平明顯下降，而高血糖水平對(duì)BDNF的分泌有著負(fù)性影響，說(shuō)明BDNF濃度的下降與受損的糖代謝相關(guān)。另一實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的血清BDNF濃度相較于對(duì)照組明顯降低，并通過(guò)數(shù)據(jù)分析得出BDNF可作為2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)血清BDNF濃度高于23.0 ng/mL時(shí)可提示2型糖尿病的發(fā)生，敏感性可達(dá)到89%且特異性也可達(dá)到60.9%[11]。近期研究證實(shí)予以肥胖的糖尿病動(dòng)物模型BDNF注射，可使動(dòng)物模型出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，這進(jìn)一步指出了BDNF的抗糖尿病作用。在此實(shí)驗(yàn)回歸分析中，BDNF被認(rèn)為與2型糖尿病獨(dú)立相關(guān)，當(dāng)血清BDNF濃度高于137 pg/mL時(shí)，可同糖化血紅蛋白一樣對(duì)2型糖尿病的發(fā)生具有預(yù)測(cè)價(jià)值，敏感性達(dá)到71.79%，而特異性可達(dá)到68%[15]。關(guān)于BDNF抗糖尿病的作用機(jī)制多有爭(zhēng)論，其中一項(xiàng)研究則認(rèn)為在動(dòng)物模型中，BDNF通過(guò)抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活性受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR-α）和纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)gf-21）可降低胰島素抵抗和調(diào)節(jié)血脂異常，從而產(chǎn)生抗糖尿病和降脂作用[16]。

2.3 BDNF與能量代謝

BDNF同樣影響著糖尿病患者的飲食行為和能量代謝平衡[5]。German等[17]發(fā)現(xiàn)予以鏈脲佐菌素誘發(fā)的胰島素缺乏性糖尿?。╥nsulin-deficient diabetes，uDM）小鼠模型瘦素注射，可以減少u(mài)DM的胰島素抵抗的發(fā)展，并且進(jìn)一步加速肝臟內(nèi)糖異生途徑使血糖降低，這說(shuō)明瘦素缺乏與胰島素缺乏具有相似性。Kernie等[18]的研究發(fā)現(xiàn)BDNF缺乏的小鼠在發(fā)育早期就出現(xiàn)了攝食過(guò)量和肥胖。而Maekawa等[12]進(jìn)一步證實(shí)，在T2DM大鼠模型中，由于葡萄糖利用受阻，可進(jìn)一步導(dǎo)致下丘腦腹正中核的低BDNF表達(dá)，引起高瘦素血癥和內(nèi)臟脂肪量增加。Nakagawa等[19]的研究報(bào)道，與注射生理鹽水的對(duì)照組相比，重復(fù)予以飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠模型BDNF注射可改善瘦素抵抗造成的血糖及血脂代謝異常，并減少小鼠的食物攝入和體重增加。以上研究說(shuō)明BDNF同瘦素等相似，在脂質(zhì)及能量代謝中發(fā)揮著重要作用，這對(duì)預(yù)防和管控2型糖尿病具有積極意義。

3 BDNF與2型糖尿病的炎癥反應(yīng)

炎癥改變?cè)谝葝u素抵抗和2型糖尿病中起關(guān)鍵作用，長(zhǎng)期炎癥狀態(tài)被認(rèn)為是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素[3]。有研究認(rèn)為在胰島素信號(hào)通路中，脂肪組織以白介素-6（interleukin-6，IL-6），腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）為作用靶點(diǎn)從而導(dǎo)致了胰島素抵抗及2型糖尿病發(fā)生發(fā)展[20]。IL-6與血糖和胰島素濃度變化相一致[21]，雖然IL-6在胰島素抵抗中的作用一直具有爭(zhēng)議，但I(xiàn)L-6水平的升高一貫被認(rèn)為是2型糖尿病發(fā)展的危險(xiǎn)因素，其對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)、肥胖的發(fā)展和胰島β-cell的功能都有影響[22]。TNF-α可通過(guò)阻斷胰島素信號(hào)聯(lián)級(jí)通路中的IRS 1蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化誘導(dǎo)胰島素抵抗，并降低胰島β-cell的胰島素產(chǎn)生[23]。CRP的升高被認(rèn)為使新發(fā)糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道在T2DM患者中，血清BDNF水平與白細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，而與超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）呈負(fù)相關(guān)[11]。

綜上所述，BDNF可增加能量消耗、改善全身血糖平衡并提高胰島素敏感性，對(duì)預(yù)防和治療2型糖尿病有一定的作用，不同的研究都報(bào)道了BDNF的抗糖尿病作用。除此之外，慢性炎癥狀態(tài)、免疫狀態(tài)的增強(qiáng)等都被認(rèn)為可能與BDNF的表達(dá)有關(guān)，由此可見(jiàn)，BDNF可作為未來(lái)針對(duì)2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)。

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本文編輯：劉欣悅