維生素D預防全甲狀腺切除術后低鈣血癥的臨床意義

褚永權　唐堅　陳亮　錢曉宇　陳自強

[摘要] 目的 探討維生素D對于預防全甲狀腺切除術后低鈣血癥的臨床意義。 方法 選取我院行全甲狀腺切除術患者270例，分析不同維生素D水平與術前及術后甲狀旁腺素（Parathyroid Hormone，PTH）、血清鈣以及低鈣血癥發生之間的關系。同時將其中210例維生素D缺乏患者隨機分為觀察組及對照組，對觀察組患者術前補充維生素D制劑，對照組補充維生素C制劑，統計觀察組與對照組行全甲狀腺術后低鈣血癥發生率。 結果 維生素D缺乏的患者全甲狀腺切除術后低鈣血癥的發生率高于維生素D充足的患者。觀察組術后出現低鈣血癥100例，發生率62.5%，對照組術后出現低鈣血癥41例，發生率82.0%，差異有統計學意義（χ2=6.566，P=0.010）。 結論 術前維生素D檢測對于術后低鈣血癥的發生有預測作用，圍手術期補充維生素D制劑能有效預防全甲狀腺切除術后低鈣血癥的發生。

[關鍵詞] 維生素D;全甲狀腺切除術;甲狀旁腺功能低下;低鈣血癥

[中圖分類號] R653? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2018）34-0083-05

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤，其發病率逐年上升，占浙江省女性發病率的第1位，男性發病率第6位[1]。全甲狀腺切除術作為甲狀腺癌的基本術式，其最常見的并發癥為低鈣血癥。低鈣血癥在全甲狀腺切除術后的發生率為1.6%～50%，永久性低鈣血癥的發生率為1.5%～4%[2]。如何有效預防全甲狀腺術后低鈣血癥發生已經成為臨床研究的熱點。維生素D是骨代謝通路中的重要成員之一，與甲狀旁腺素及降鈣素共同調節體內鈣磷的平衡。維生素D主要通過促進腸道對鈣磷的吸收、對骨骼鈣的動員、促進腎臟重吸收鈣磷達到調節血漿鈣磷平衡的作用[3]。我們通過前期的研究發現，維生素D缺乏是全甲狀腺術后低鈣血癥的危險因素之一，術前檢測維生素D水平可以預測全甲狀腺切除術后低鈣血癥的發生。本研究探討維生素D補充對于減少全甲狀腺切除術后低鈣血癥的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院甲狀腺外科2011～2017年之間行全甲狀腺切除術患者，共270例，根據術前維生素D水平，分為維生素D充足患者60例和維生素D缺乏患者210例。納入標準：既往無甲狀旁腺功能亢進病史及甲狀腺手術史，術前未服用鈣劑及維生素D制劑，術前血鈣、血磷和血鎂均正常，無胃腸道手術史，無高血壓、糖尿病等基礎疾病，患者年齡<70歲。排除標準：骨質疏松患者，胃腸道手術史，服用激素類藥物者，慢性腎功能不全，術后隨訪時間6個月。上述患者均為同一高年制醫師實施手術。在270例全甲狀腺切除患者中，結節性甲狀腺腫患者93例，甲狀腺癌患者177例。男86例，女184例，男女比例：1：2.14，平均年齡45歲。全甲狀腺切除患者均爭取原位保留雙側甲狀旁腺。

1.2 維生素D缺乏患者評定標準

通過檢測患者血清維生素D值，將術前維生素D水平≥20 ng/mL定義為維生素D充足，而<20 ng/mL定義為維生素D 缺乏。對于維生素D缺乏患者，隨機將患者分為觀察組和對照組，采用單盲法進行實驗，對觀察組患者術前補充維生素D制劑（上海羅氏制藥，國藥準字J20150011），觀察組共160例，對照組以補充維生素C制劑（浙江瑞新藥業，國藥準字H33021139）做對照，共50例;統計觀察組與對照組行全甲狀腺術后低鈣血癥發生率。

1.3 術后低鈣血癥評定標準

患者術后出現低鈣癥狀，如口周麻木，雙手及雙足麻木，手足強直，或出現抽搐癥狀，和（或）術后血清鈣值低于2.0 mmol/L視為低鈣血癥，持續6個月低鈣血癥視為永久性低鈣血癥[4]。

1.4 觀察指標及檢測方法

術前及術后第1天、第7天采集患者空腹靜脈血，檢測PTH、血清鈣及術前維生素D值。PTH的測定采用放射免疫法，i-PTH放射免疫試劑盒由天津天碩生物制品有限公司提供。維生素D測定采用羅氏電化學發光全自動免疫分析儀。術前及術后血清鈣測定，采用日立全自動生化分析儀分析血清鈣水平。

1.5 統計學方法

使用IBM SPSS 22.0 軟件包統計全甲狀腺切除術患者術前維生素D水平、術前及術后PTH水平以及術后血清鈣水平之間的關系，計量資料用均數±標準差表示，兩樣本計量資料比較采用t檢驗，兩樣本計數資料比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1維生素D缺乏患者與維生素D充足患者臨床病理指標比較

維生素D缺乏患者術前血鈣水平低于維生素D充足患者（2.29±0.80 mmol/L vs 2.31±0.07 mmol/L，t= -2.075，P<0.05）。維生素D缺乏患者術后第1天PTH值高于維生素D充足患者（16.42±5.41 pg/mL vs 11.44±3.28 pg/mL，t=2.246，P<0.05）。維生素D缺乏的患者全甲狀腺切除術后低鈣血癥的發生率高于維生素D充足的患者（χ2=8.357，P<0.05）。見表1。

2.2 觀察組與對照組患者血清鈣比較

觀察組與對照組患者的年齡、性別、術前維生素D水平及有無合并橋本甲狀腺炎均無統計學差異。觀察組與對照組術前血清鈣比較無統計學差異（2.28±0.08 mmol/L vs 2.29±.0.07 mmol/L，P=0.362），術后血清鈣值均低于術前（觀察組：2.01±0.12 mmol/L vs 2.28±0.08 mmol/L，對照組：1.98±0.09 mmol/L vs 2.29±0.07 mmol/L，P<0.05）。觀察組與對照組的血清鈣水平在術后第1天（2.01±0.12 mmol/L vs 1.98±0.09 mmol/L，t=-1.537，P=0.126），差異無統計學意義;術后第7天（2.10±0.11 mmol/L vs 2.02±0.07 mmol/L，t=-6.456，P=0.000），差異有統計學意義。見表2、3。

2.3觀察組與對照組患者術后低鈣血癥發生率比較

觀察組術后出現低鈣血癥100例，發生率62.5%，對照組術后出現低鈣血癥41例，發生率82.0%，兩組比較差異有統計學意義（χ2=6.566，P=0.010）。

2.4觀察組與對照組患者甲狀腺術后PTH比較

觀察組與對照組術前PTH值（44.03±8.86 vs 40.90±5.80，t=-1.404，P=0.068）及術后PTH值（17.19±4.99 vs 13.96±3.26，t=-1.817，P=0.071）差異均無統計學意義。見表4。

3討論

低鈣血癥是全甲狀腺切除術后最常見的并發癥之一，先前的研究發現其發生率與中央區淋巴結清掃及術前維生素D水平有關[5]。低鈣血癥可以引起口唇及手足麻木、抽搐，重者可出現心律失常、喉痙攣及暈厥等[6]。6個月以內的低鈣血癥稱為暫時性低鈣血癥，6個月以上的低鈣血癥稱為永久性低鈣血癥[7]。低鈣血癥除延長患者住院時間，增加醫療負擔，常年低鈣血癥會造成患者骨質疏松，甚至喪失勞動能力。目前，預防全甲狀腺術后低鈣血癥的預防措施包括[8]：（1）術中甲狀旁腺的保護，精細化背膜解剖，原位保留甲狀旁腺;（2）甲狀旁腺正顯影，外周靜脈注射亞甲藍顯示甲狀旁腺，但是病理性甲狀旁腺組織易被染色，目前已不推薦;（3）納米碳甲狀旁腺負顯影，由于甲狀旁腺不接受甲狀腺的淋巴回流，故甲狀旁腺不會被黑染，術中易于辨認;（4）甲狀旁腺自體移植術[9]。全甲狀腺術后對于低鈣血癥的患者常規補充鈣劑，并酌情補充維生素D制劑。維生素D為鈣磷代謝途徑中的重要一員，維生素D缺乏患者可引起鈣磷代謝紊亂，引起低鈣血癥[10]。目前國內外專家將維生素D<20 ng/mL定義為維生素D缺乏，將維生素D<30 ng/mL定義為維生素D不足，國內4億多人群存在著維生素D缺乏[11]。

目前國內外對甲狀腺術后維生素D與術后低鈣血癥的關系，存在著兩種截然不同的觀點。一方面Al-Khatib等[12]研究213例全甲狀腺切除術后患者術前維生素D水平、術后血清鈣以及術后發生低鈣血癥情況。術前維生素D<25 nmol/L的低鈣血癥發生率為54%，術前維生素D在25～50 nmol/L低鈣血癥發生率為10%，術前維生素D在50～75 nmol/L低鈣血癥發生率為2.9%，術前維生素D在75nmol/L以上低鈣血癥發生率為3.1%。通過多因素回歸分析認為術前維生素D顯著缺乏（<25 nmol/L）可作為術后低鈣血癥發生的獨立預后因素。其認為維生素D 的缺乏造成鈣離子的吸收及轉運障礙，故而更容易發生低鈣血癥。而另一方面，像國內Xiaofei Wang等[13]研究186例全甲狀腺切除術患者的資料，維生素D缺乏患者與維生素D充足患者的術后低鈣血癥發生率無明顯差異（1.95±0.17 vs 1.97±0.17，P>0.05）。多因素方差分析顯示，只有術后PTH的變化可作為全甲狀腺術后低鈣血癥發生的獨立預測因子。造成上述偏差的原因可能與患者飲食結構不同或者維生素D缺乏程度設定值的不同有關。而且其研究沒有一個縱向的隨訪觀察，如果隨著觀察時間的延長，可能會出現兩者的明顯差別，這在我們的研究中有體現，在術后1周左右，兩者的體內血鈣水平發生了明顯的變化，提示維生素D對于體內鈣離子的轉移作用。

研究發現，術前維生素D水平與術前血鈣的水平有關，術前維生素D充足的患者血鈣水平高于維生素D缺乏的患者，與維生素D參與體內鈣離子的轉運以及重吸收有關。并且對于維生素D缺乏的患者，術后低鈣血癥的發生率高于維生素D充足的患者，與Kim W等[14]的研究結果一致。維生素D缺乏的患者即使PTH在正常范圍，但已經造成了鈣離子的轉運異常，低鈣血癥的發生率更高。本研究還發現，術前維生素D水平與術后第1天的PTH有關。術前維生素D長期缺乏的患者術后短期內PTH水平高于維生素D充足的患者，這可能與維生素D缺乏引起體內鈣磷代謝紊亂，負反饋引起甲狀旁腺素升高有關，相關的研究結果可在很多學者的報道中見到[15，16]。此次研究中，并未發現術后第1天兩者血鈣水平的明顯變化，這可能與術后積極補鈣有關，但這并沒有減少患者發生低鈣血癥的相關臨床癥狀。

為驗證圍手術期補充維生素D對于術后低鈣血癥的預防作用，通過進一步的研究，將維生素D缺乏患者分為觀察組與對照組，前者補充維生素D制劑，后者補充維生素C制劑作對照。發現在術后第1天，兩者的血鈣水平并沒有發生明顯的變化，但在術后第7天，兩者的血鈣水平發生明顯的變化，說明維生素D補充對于全甲狀腺術后穩定血鈣及減少低鈣血癥方面的作用，早期積極的補充維生素D制劑對于維生素D缺乏患者有積極的作用。維生素對于全甲狀腺術后維持血鈣穩定方面的作用也有相關的研究報道，Masami Suzuki等[17]學者研究12例永久性低鈣血癥的患者，所有患者術后隨訪時間在29～147個月，PTH值均低于10 pg/mL，術后常規補充鈣劑及維生素D制劑，無任何低鈣血癥的癥狀發生。對這部分患者使用單藥骨化三醇，起始劑量2 μg/d，監測血鈣、尿鈣及尿肌酐水平，共24個月，上述患者均沒有低血鈣及手足麻木、抽搐等低鈣血癥發生。這可能與維生素D促進胃腸道鈣的重吸收、增加腎小管對鈣磷的重吸收有關。即使沒有外源性的補充鈣劑，亦能很好的維持穩定的血鈣水平，值得臨床借鑒。Krishnan Ravikumar等[18]研究208例接受全甲狀腺切除術患者，將其分為四組，組一不補充任何藥物，組二僅補充鈣劑2 g/d，組三補充鈣劑及骨化三醇，組四補充鈣劑、骨化三醇及維生素D3。結果低鈣血癥的發生率，組一為57.69%，組二為50%，組三為15.38%，組四為15.38%。需要靜脈補鈣的發生率，組一為26.92%，組二為23.07%，組三為5.76%，組四為3.84%。同時補充維生素D和鈣劑能有效預防甲狀腺術后低鈣血癥。

全甲狀腺術后引起低鈣血癥的假設包括：（1）全甲狀腺切除術后引起甲狀旁腺功能低下，PTH低下不能有效地促進維生素D轉化為有活性的1，25二羥維生素D3，進而影響鈣離子的吸收及鈣離子通道的轉運，引起暫時性或者永久性的低鈣血癥[19]。（2）甲狀腺術后血液稀釋，尿鈣排出增加，術中擠壓，引起降鈣素釋放增加，刺激腎排泄增加等[20]。我們的研究表明，早期補充維生素D對降低全甲狀腺術后低鈣血癥的發病率和嚴重程度是有效的。這可能與維生素D促進鈣離子通道轉運及腎臟重吸收鈣有關。

綜上所述，對于全甲狀腺切除術后低鈣血癥，除關注術后PTH及血鈣，同時也應積極關注患者維生素D水平。同時補充鈣劑和維生素D制劑對于預防圍手術期低鈣血癥具有積極作用。它減少患者的痛苦，縮短住院時間，并且最終顯著提高患者的治療滿意度。

[參考文獻]

[1] 費方榮，胡如英，鐘節鳴，等.浙江省2014年惡性腫瘤發病死亡分析[J].中華流行病學雜志，2016，37（5）：694-698.

[2] Godazandeh G，Kashi Z，Godazandeh F，et al. Influence of thyroidectomy on postoperative serum calcium level regarding serum vitamin D status. A prospective study[J]. Caspian J Intern Med，2015，6（2）：72-76.

[3] Pradeep PV，Ramalingam K. Postoperative PTH Measurement Is Not a Reliable Predictorfor Hypocalcemia After Total Thyroidectomy in Vitamin DDeficiency：Prospective Study of 203 Cases[J]. World J Surg，2014，38：564-567.

[4] Algarni M，Alzahrani R，Dionigi G，et al. Parathyroid hormone and serum calcium levels measurements as predictors of postoperative hypocalcemia in total thyroidectomy[J]. Gland Surg，2017，6（5）：428-432.

[5] 褚永權，唐堅，陳亮，等.全甲狀腺切除術后甲狀旁腺功能低下相關危險因素分析[J].浙江醫學，2016，38（14）：1166-1169.

[6] Sanabria A，Kowalski LP，Tartaglia F. Inferior thyroid artery ligation increases hypocalcemia after thyroidectomy：A meta-analysis[J]. Laryngoscope，2018，128（2）：534-541.

[7] D'Alessandro N，Tramutola G，Fasano GM，et al. Hypoparathyroidism after total thyroidectomy：prospective evaluation and relation with early hypocalcemia[J].Ann Ital Chir，2016，87：214-219.

[8] 中國醫師協會外科醫師分會甲狀腺外科醫師委員會. 甲狀腺手術中甲狀旁腺保護專家共識[J]. 中國實用外科雜志，2015，35（7）：731-736.

[9] Su A，Gong Y，Wu W，et al. Effect of autotransplantation of a parathyroid gland on hypoparathyroidism after total thyroidectomy[J]. Endocr Connect，2018，7（2）：286-294.

[10] Shah S，Chiang C，Sikaris K，et al. Serum 25-Hydroxyvitamin D Insufficiency in Search of a Bone Disease[J]. J Clin Endocrinol Metab，2017，102（7）：2321-2328.

[11] Tomas P，Griffin MB，Matthew S，et al. Vitamin D and Risk of Postoperative Hypocalcemia After Total Thyroidectomy[J]. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg，2014， 140（4）：346-351.

[12] Al-Khatib T，Althubaiti AM，Althubaiti A，et al. Severe vitamin D deficiency：a significant predictor of early hypocalcemia after total thyroidectomy[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2015，152（3）：424-431.

[13] Xiaofei Wang，Jingqiang Zhu，Feng Liu，et al. Preoperative vitamin D deficiency and postoperative hypocalcemia in thyroid cancer patients undergoing total thyroidectomy plus central compartment neck dissection[J]. Oncotarget，2017，8（44）：78113-78119.

[14] Kim W，Chung SH，Ban E，et al. Is Preoperative Vitamin D Deficiency a Risk Factor for Postoperative Symptomatic Hypocalcemia in Thyroid Cancer Patients Undergoing Total Thyroidectomy Plus Central Compartment Neck Dissection？[J].Thyroid，2015，25（8）：911-918.

[15] Amir H Sam，Waljit S Dhillo，Mandy Donaldson，et al. Serum Parathyroid HormoneIs Not an Accurate Predictorof PostthyroidectomyHypocalcemia inVitamin D–DeficientPatients：A Pilot Study[J]. Clinical Chemistr，2011， 57（8）：1206-1207.

[16] Pisanu A，Saba A，Coghe F，et al.Early prediction of hypocalcemia following total thyroidectomy using combined intact parathyroid hormone and serum calcium measurement[J].Langenbecks Arch Surg，2013，398（3）：423-430.

[17] Masami Suzuki，Atsunobu Tsunoda，Takeshi Kudo，et al. Successful management of hypoparathyroidism following total thyroidectomywith vitamin D3 alone[J]. Auris Nasus Larynx，2014，41：53-55.

[18] Krishnan Ravikumar，Dhalapathy Sadacharan，Sankaran Muthukumar，et al. A Prospective Study on Role of Supplemental Oral Calcium andVitamin D in Prevention of Postthyroidectomy Hypocalcemia[J]. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism，2017，21（4）：498-503.

[19] Sanjana Vijay Nemade，Vidya Vasant Rokade，Netra Aniruddha Pathak，et al. Comparison Between Perioperative Treatment with Calciumand with Calcium and Vitamin D in Prevention of PostThyroidectomy Hypocalcemia[J]. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg，2014，66（11）：S214-S219.

[20] Chisthi MM，Nair RS，Kuttanchettiyar KG，et al. Mechanisms behind Post Thyroidectomy Hypocalcemia：Interplay of Calcitonin，Parathormone，and Albumin-A Prospective Study[J]. J Invest Surg，2017，30（4）：217-225.

（收稿日期：2018-08-23）