口服營養補充對鼻咽癌同期放化療患者的影響

丁慧萍，竇圣金，汪 瓊，吳 焱，錢 泳，朱國培，凌軼群

1.復旦大學附屬腫瘤醫院營養科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032；

2.上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院放療科，上海 200011

同步放化療是局部晚期鼻咽癌患者的首選治療方案，但治療相關的不良反應會造成患者吞咽困難、經口進食減少，從而導致體質量下降甚至營養不良［1］。營養不良的鼻咽癌患者常常會出現疲乏、疼痛、食欲喪失和身體功能下降，更容易加重放化療不良反應，甚至引起放化療的中斷，影響患者的生活質量［2］。國外有研究報道，強化營養咨詢和口服營養補充(oral nutritional supplements，ONS)可明顯提高頭頸部及胃腸道腫瘤患者營養狀況和生活質量［3］。雖然ESPEN指南指出，ONS是營養不良患者的首選營養治療途徑［4］，但是，目前國內外還沒有針對強化營養教育和ONS與鼻咽癌同期放化療患者營養狀況的相關性研究。因此，我們采用前瞻性、隨機對照的方法，在鼻咽癌患者同期放化療期間對其進行強化營養咨詢和ONS，觀察其對營養狀況及生活質量的影響，以期優化營養干預的方法。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選擇2014年6月—2015年12月在復旦大學附屬腫瘤醫院放療科及上海交通大學第九人民醫院放療科就診的64例鼻咽癌患者。

入選標準：年齡18～70歲；病理學確診為WHO Ⅰ～Ⅲ型鼻咽癌；臨床分期為Ⅲ～ⅣA期；需要接受同期放化療的鼻咽癌患者；預計生存期至少6個月；KPS評分大于等于70；簽署知情同意書；無嚴重心臟疾病及冠心病史；白細胞計數大于等于4.0×109/L，中性粒細胞絕對值大于等于2.0×109/L，血小板計數大于等于100×109/L，血紅蛋白大于等于80 g/L；總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶及天門冬氨酸氨基轉移酶均小于等于正常值上限；尿肌酐小于等于正常值上限并且肌酐清除率大于等于60 mL/min。

排除標準：具有其他惡性腫瘤病史；妊娠期或哺乳期婦女；同時伴有的疾病或情況影響患者的正常入組和研究期間的安全性；存在活動性精神障礙或有其他影響患者簽署知情同意書和理解力的心理疾患；具有嚴重的活動性感染(包括肝炎)；過敏體質或對該受試樣品過敏者；糖尿病患者；研究者認為依從性差的患者。

1.2 ONS

試驗組由營養師給予個體化營養咨詢和ONS，營養咨詢頻率為放療開始前1次，放療開始后每周1次，持續6周；ONS為每天300～600 kcal，從放療開始至放療結束。ONS劑為愈素Ⅱ型(營養強化蛋白復合粉)，由瑪士撒拉(上海)醫療科技有限公司生產提供，25 g/袋，7袋/盒。主要原料包括乳清分離蛋白、大豆分離蛋白、海洋魚低聚肽、麥芽糊精及維生素等。每袋提供熱量100 kcal，蛋白質12 g。放療開始后，在每天常規三餐外，試驗組口服愈素Ⅱ型(營養強化蛋白復合粉)，每次1袋，每天3次，能量每天300 kcal，14 d后愈素Ⅱ型服用量改為每天6袋，分3次以上服用，能量每天600 kcal，至治療結束。對照組給予常規治療。

1.3 鼻咽癌治療情況

所有入組患者均采用調強適形放療技術。DT 66.0～70.4 Gy/30～32 F常規分割，同期化療：順鉑80 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，每3周為1個療程，共完成2個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 主要觀察指標(營養相關指標)

1.4.1.1 人體成分分析

采用韓國Biospace InbodyS10人體成分分析儀進行人體成分檢測。測量指標包括脂肪組織(fat mass，FM)、去脂組織(free fat mass，FFM)、體細胞量(body cell mass，BCM)、骨骼肌量(skeletal muscle mass，SM)及相位角(phase angle，PA)等。所有研究對象測量前2 h禁食，平臥5 min開始測量，測量前用乙醇將皮膚和電極接觸點擦濕。本研究的人體成分儀器測定均由專人經過統一培訓后進行操作。患者在接受治療前測量1次，同期放化療開始后每周固定時間測量1次及治療結束后的3個月測量1次。

脂肪組織指數(fat mass index，FMI)和去脂組織指數(fat-free mass index，FFMI)均用以下公式計算：FFMI(kg/m2)=FFM(kg)/height2(m2)，FMI(kg/m2)=FM(kg)/height2(m2)。

1.4.1.2 患者主觀整體評估(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)

經過篩查得出PG-SGA分級，A級表示營養良好(0～3分)，B級表示中度或可疑營養不良(4～8分)，C級代表嚴重營養不良(≥9分)。患者將在治療前、同期放化療后每2周及治療結束后的3個月測量。

1.4.2 次要觀察指標(生活質量評估)

患者生活質量采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質量核心量表QLQ-C30和頭頸腫瘤模塊量表QLQ-H&N35進行評價。量表以問卷的形式由患者自我填寫，患者將在治療前、同期放化療后每2周及治療結束后的3個月分別接受問卷調查。

1.5 統計學處理

應用SPSS 20.0軟件對數據進行統計學分析。測量方法采用重復測定方差分析，測量值用±s 表示，相關性采用Pearson線性相關分析，采用非條件Logistic回歸分析的方法，分析營養狀況的影響因素，建立預測模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基本資料

研究對象基本資料見表1，共入組64例患者，42例患者按要求完成了營養評估，其中，試驗組23例，對照組19例。其中，男性42例，女性17例，年齡(45.20±1.86)歲，基線KPS評分在80～90分之間的患者占95%，順鉑同步化療完成次數2次以上患者占92%。

2.2 兩組在放療期間人體成分的變化

同步放化療期間隨著觀察時間的變化，所有患者人體成分指標均有不同程度的下降，體質量、BMI、FMI及FFMI從第2周開始出現明顯降低，第6周達到最低；PA從放療開始逐漸下降，第6周達到最低。試驗組與對照組相比，體質量、BMI、FMI、FFMI及PA在同步放化療期間下降的趨勢有所緩和，且在整個放療期間，上述指標結果試驗組均高于對照組，差異無統計學意義(P＞0.05，表2)。

表 1 研究對象基本資料Tab. 1 Characteristics of study samples

2.3 兩組在放療期間PG-SGA的變化

PG-SGA的評分值在第2周開始急劇上升，第6周達到最高。PG-SGA的評分值，試驗組均低于對照組，差異無統計學意義(P＞0.05，圖1)。

2.4 兩組在放療期間生活質量的變化

在同步放化療期間，總體健康狀況、惡心與嘔吐、疼痛、食欲喪失、便秘及腹瀉，ONS組均好于對照組，差異無統計學意義(P＞0.05)。在放療期間，以上各項指標的平均變化值，ONS組均小于對照組，差異無統計學意義(P＞0.05，表3)。

表 2 兩組在放療期間人體成分的變化Tab. 2 Changes in nutritional parameters of two groups during radiation therapy

表 2 兩組在放療期間人體成分的變化Tab. 2 Changes in nutritional parameters of two groups during radiation therapy

PA: Phase angle

Change Baseline W1 W2 W3 W4 W5 W6 ONS Control ONS Control ONS Control ONS Control ONS Control ONS Control ONS Control Weight m/kg 67.19±12.2563.49±10.2567.28±12.6163.58±11.3366.58±12.4863.07±11.4465.29±12.2962.13±11.2764.13±12.2561.10±11.2262.71±12.6360.15±11.1261.38±12.2758.05±10.64 BMI/(kg·m-2) 23.78±3.4823.72±2.9023.29±3.4523.33±3.2523.54±3.4223.13±3.0323.08±3.3922.81±3.2822.68±3.3822.41±3.3022.16±3.4822.07±3.3921.69±3.3521.33±3.24 FMI/(kg·m-2) 7.26±2.027.81±2.097.07±2.027.86±2.147.03±2.007.73±2.136.89±1.847.68±2.106.71±1.897.49±2.046.45±1.987.36±2.126.22±1.726.84±2.15 FFMI/(kg·m-2) 16.38±2.5315.49±1.6316.50±2.5715.48±1.9216.37±2.4515.40±1.8916.00±2.5815.10±1.9415.83±2.3114.93±1.7914.96±4.3514.72±1.7513.76±5.4414.48±1.91 PA/o 5.51±0.945.32±0.565.80±1.105.58±0.555.73±0.965.46±0.535.75±0.925.46±0.725.62±0.915.58±0.515.58±1.025.24±0.715.50±0.855.52±1.01

圖 1 兩組在放療期間PG-SGA的變化Fig. 1 Changes of PG-SGA score between the two groups

2.5 營養補充攝入量大于2/3計劃量組與對照組在放療期間人體成分的比較

ONS攝入量大于2/3計劃量的患者與對照組相比，人體成分指標FFMI和SM在放療期間下降的趨勢較緩和，而且兩個指標的結果ONS組明顯好于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05，圖2)。

2.6 營養補充攝入量大于2/3計劃量組與對照組在放療期間生活質量的比較

在放療期間，生活質量評分指標如總體健康狀況、惡心與嘔吐、疼痛及便秘的平均變化值，ONS組均小于對照組，差異無統計學意義(P＞0.05，圖3)。

表 3 兩組在放療期間生活質量的變化Tab. 3 Changes in QOL of two groups during radiation therapy(±s)

表 3 兩組在放療期間生活質量的變化Tab. 3 Changes in QOL of two groups during radiation therapy(±s)

Baseline W2 W4 W6 Change P value ONS Control ONS Control ONS Control ONS Control Global QOL 4.83±1.13 5.42±1.20 4.25±1.57 4.58±1.69 2.92±1.20 3.42±1.11 3.67±1.86 3.33±0.82 0.976 Nausea and vomiting 1.40±0.65 1.08±0.20 2.00±0.79 1.67±0.82 2.50±1.00 2.42±1.20 3.00±0.94 2.00±0.63 0.291 Pain 1.25±0.29 1.40±0.89 1.75±0.50 1.40±0.55 2.00±0.58 2.60±0.66 1.88±0.85 2.70±0.67 0.41 Appetite 2.00±1.00 1.67±1.21 2.60±0.89 3.33±1.21 2.80±0.84 3.67±0.52 3.40±0.54 3.33±0.82 0.478 Constipation 1.20±0.45 1.33±0.52 1.00±0.71 1.67±1.03 2.00±0.71 2.17±1.17 2.40±1.14 2.33±0.82 0.545 Diarrhea 1.40±0.65 1.00±0.63 2.00±1.00 1.17±0.41 1.20±0.84 1.17±0.41 1.20±0.45 1.33±0.52 0.429

圖 2 營養補充攝入量大于2/3與對照組在放療期間人體成分的比較Fig. 2 Changes of FFMI and SM between patients with total intake ＞2/3 planed and the control group

圖 3 營養補充攝入量＞2/3與對照組在放療期間生活質量的比較Fig. 3 Changes of nausea and vomiting, global QOL, pain and constipation between patients with total intake ＞2/3 planed and the control group

3 討 論

35%～60%的頭頸腫瘤患者在診斷時已發生營養不良，而放化療引起的味覺和嗅覺改變、胃腸道反應、黏膜炎、涎腺功能下降及吞咽困難等不良反應會進一步加重患者的營養不良。營養不良又可導致機體免疫力下降、放療毒性的增加、較低的化療緩解率、生活質量的下降及不良預后［5］。雖然已有大量研究證實放療會引起以上的不良反應，加重患者的營養不良狀況，但是對于如何有效的改善鼻咽癌同期放化療患者的營養狀況，以及采用哪種方式更適合目前還沒有定論。因此，本研究首次就強化營養咨詢和ONS對于改善鼻咽癌同期放化療患者的營養狀況進行了探索性的干預研究。

在本項研究中，采用PG-SGA法動態觀察鼻咽癌患者放療期間營養狀況的變化。人體成分分析在反映身體質量變化的同時，更能夠了解是由于哪一部分組織丟失導致的體質量變化，十分適用于動態觀察人體組成的變化，在營養評估的應用中逐步受到重視，為臨床診治及判斷療效提供依據［6］。本研究發現，人體成分指標如體質量、BMI、FMI、FFMI及PA隨著放療時間的變化，呈逐漸下降的趨勢，到放療結束時，各指標達到最低；PG-SGA的評分值在第2周開始急劇上升，第6周達到最高。ONS組與對照組相比，體質量、BMI、FMI、FFMI及PA在同步放化療期間下降的趨勢有所緩和，且在整個放療期間，上述指標結果試驗組均高于對照組，差異無統計學意義(P＞0.05)。PG-SGA的評分值，試驗組均低于對照組，差異無統計學意義(P＞0.05)。但是，當我們將ONS組總攝入量大于2/3計劃攝入量的患者與對照組比較發現，人體成分指標FFMI、SM在兩組之間差異有統計意義(P=0.028和P=0.040)。這與國外的一些觀察性研究相似，放化療期間體質量丟失是由于FMI和FFMI丟失引起的，說明這些患者在放化療期間已處于惡病質前期［7］。Sliver等［8］研究顯示，放化療期間FMI丟失達到25%，FFMI丟失達到75%。鼻咽癌患者營養不良是一種普遍現象，不僅僅來自治療的不良反應，很大程度上源于疾病本身，而這些出現的臨床癥狀無法保證患者在同期放化療期間攝入正常所需的能量及其他營養素，會進一步加重原有的營養不良，進而影響治療的耐受性及生活質量［8］。有多項研究證明，密集的強化營養咨詢和足量的營養攝入，可改善患者放化療期間體質量下降及人體成分指標如FFMI的降低［9］。正如本研究所示，若患者ONS攝入量達到原計劃的2/3，每日補充攝入量為500～600 kcal時，反應患者營養狀況的人體成分指標，如FFMI、SM在兩組之間差異有統計學意義(P＜0.05)。因此，除了關注如何對鼻咽癌同期放化療的患者進行營養干預，保證營養攝入量也同樣重要。ONS是營養干預的重要措施，對于接受放療的患者，營養評估后存在有營養不良的，可給予ONS治療，能有效改善患者的營養狀況。對于頭頸部、消化道和腹盆腔部位放療患者選用合適的ONS治療，可改善患者營養狀況，還可減輕放療引起的不良反應［3］。

FFMI指人體所有的無脂組織，包括骨骼肌和水分；SM指骨骼肌量，低SM腫瘤患者在化療過程中更易出現藥物聚集及不良反應［10-11］。在本研究中，ONS大于2/3的患者與對照組相比，人體成分指標FFMI和SM在放療期間下降的趨勢較緩和，而且這兩個指標的結果ONS組明顯好于對照組，但體質量及BMI在兩組之間差異無統計學意義。目前，全球還沒有統一的診斷營養不良的標準。2015年，ESPEN聲明了一項專家共識，提出了營養不良診斷的3個選擇［12］。本研究小組之前的一項觀察研究發現，鼻咽癌患者采用非意向性體質量下降+低FFMI評判標準檢出營養不良發生率與PG-SGA的檢出率更為一致。提示FFMI和SM較體質量下降和BMI更敏感。

放化療期間的體質量丟失常伴隨著FFM、SM和BCM的丟失，QOL的下降，不良反應的增加及生存時間的縮短［13-14］。Ravasco等［15］的研究也表明，對頭頸部腫瘤患者進行積極的營養干預，有利于提高患者的QOL。本研究顯示，在同步放化療期間，生活質量各項評分，總體健康狀況、惡心與嘔吐、疼痛、腹瀉、便秘及食欲喪失，ONS組均好于對照組，差異無統計學意義(P＞0.05)。在放療期間，以上各項指標的平均變化值，ONS組均小于對照組。良好的營養狀況可以減輕患者的急性放療反應，而較輕的放療反應可增加患者的能量攝入，從而改善營養狀況，一定程度上提高患者的生活質量。雖然在本項研究中，QOL在兩組之間差異無統計學意義(P＞0.05)，但是我們在本項研究中看到營養干預及良好的營養狀況對于鼻咽癌同期放化療的患者有實質性的健康獲益，因此，為了進一步驗證此假設，我們將會在后續擴大樣本量進行研究。

本研究對所有研究對象進行每周1次的營養咨詢及營養監測，期間共進行營養咨詢及檢測288次，但因為患者依從性的不同，有些患者并未完成所有的檢測項目，為得到更加有效的結論，需要后期增加樣本量再進一步研究。

綜上所述，鼻咽癌患者在同步放化療期間營養狀況有不同程度的下降，營養不良程度在放療結束時達到最高。及時給予個體化的營養咨詢和口服營養補充可在一定程度上緩解營養不良的進一步下降，但可能因為樣本量的原因兩組變化趨勢差異無統計學意義，需要在今后增加樣本量作進一步研究；對于口服營養補充改善鼻咽癌同期放化療患者的生活質量及提高放化療的依從性需要在日后的隨訪及研究中進行驗證。

［1］ HONG J S, WU L H, SU L, et al. Effect of chemoradiotherapy on nutrition status of patients with nasopharyngeal cancer［J］. Nutr Cancer, 2016, 68(1): 63-69.

［2］ LI G, GAO J, LIU Z G, et al. Influence of pretreatment ideal body weight percentile and albumin on prognosis of nasopharyngeal carcinoma: long-term outcomes of 512 patients from a single institution ［J］. Head Neck, 2014,36(5): 660-666.

［3］ LANGIUS J A, ZANDBERGEN M C, EERENSTEIN S E,et al. Effect of nutritional interventions on nutritional status,quality of life and mortality in patients with head and neck cancer receiving (chemo) radiotherapy: a systematic review［J］. Clin Nutr, 2013, 32(5): 671-678.

［4］ ARENDS J, BODOKY G, BOZZETTI F, et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: non-surgical oncology ［J］.Clin Nutr, 2006, 25(2): 245-259.

［5］ ALSHADWI A, NADERSHAH M, CARLSON E R, et al.Nutritional considerations for head and neck cancer patients:a review of the literature ［J］. J Oral Maxillofac Surg, 2013,71(11): 1853-1860.

［6］ MULASI U, VOCK D M, KUCHNIA A J, et al. Malnutrition Identified by the Academy of Nutrition and Dietetics and American society for parenteral and enteral nutrition consensus criteria and other bedside tools is highly prevalent in a sample of individuals undergoing treatment for head and neck cancer ［J］. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2016.［Epub ahead of print］

［7］ DE CARVALHO T M, MIQUEL MARIN D, DA SILVA C A, et al. Evaluation of patients with head and neck cancer performing standard treatment in relation to body composition,resting metaboLnc rate, and inflammatory cytokines ［J］.Head Neck, 2015, 37(1): 97-102.

［8］ SILVER H J, DIETRICH M S, MURPHY B A. Changes in body mass, energy balance, physical function, and inflammatory state in patients with locally advanced head and neck cancer treated with concurrent chemoradiation after low-dose induction chemotherapy ［J］. Head Neck, 2007,29(10): 893-900.

［9］ WLADYSIUK M S, MLAK R, MORSHED K, et al.Bioelectrical impedance phase angle as a prognostic indicator of survival in head-and-neck cancer ［J］. Curr Oncol,2016, 23(5): 481-487.

［10］ MEZA-JUNCO J,MONTANO-LOZA A J, BARACOS V E,et al. Sarcopenia as a prognostic index of nutritional status in concurrent cirrhosis and hepatocellular carcinoma ［J］. J Clin Gastroenterol, 2013, 47(10): 861-870.

［11］ MASSICOTT M H, BORGET I, BROUTIN S, et al. Body composition variation and impact of low skeletal muscle mass in patients with advanced medullary thyroid carcinoma treated with vandetanib: results from a placebo-controlled study［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(6): 2401-2408.

［12］ CEDERHOLM T, BOSAEUS I, BARAZZONI R, et al.Diagnostic criteria for malnutrition-an ESPEN consensus statement ［J］. Clin Nutr, 2015, 34(3): 335-340.

［13］ MEYER F,FORTIN A, Wang C S, et al. Predictors of severe acute and late toxicities in patients with localized head-andneck cancer treated with radiation therapy ［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82(4): 1454-1462.

［14］ LANGIUS J A, KRUIZENGA H M, UITDEHAAG B M, et al.Resting energy expenditure in head and neck cancer patients before and during radiotherapy ［J］. Clin Nutr, 2012, 31(4):549-554.

［15］ RAVASCO P, MONTEIRO-GRILO I, MARQUES VIDAL P,et al. Impact of nutrition on outcome: a prospective randomized controlled trial in patients with head and neck cancer undergoing radiotherapy ［J］. Head Neck, 2005, 27(8): 659-668.