阿爾茨海默病患者血尿酸水平變化的研究

劉璐+秦新月

摘 要：目的 分析阿爾茨海默病患者血尿酸水平變化，探討血尿酸在AD患者發(fā)病機(jī)制的作用。方法 收集2013年1月～2017年4月我科收治的AD患者94例為AD組，同時(shí)收集體檢中心同年齡段、性別比例構(gòu)成相似的健康體檢人群127例為健康對(duì)照組。對(duì)兩組尿酸水平進(jìn)行檢測(cè)分析。結(jié)果 AD組血尿酸水平低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；健康對(duì)照組女性血尿酸水平低于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；AD組女性血尿酸水平低于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 血尿酸在AD發(fā)病機(jī)制中起重要作用，與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，血尿酸可能為AD的保護(hù)因素之一。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病；血尿酸；氧化應(yīng)激；發(fā)病機(jī)制；保護(hù)因素

中圖分類號(hào)：R749.16 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.033

文章編號(hào)：1006-1959（2018）02-0096-03

Abstract：Objective To analyze the changes of serum uric acid in patients with Alzheimer's disease and to explore the role of serum uric acid in the pathogenesis of AD.Methods From January 2013 to April 2017，94 patients with AD in our department were enrolled as AD group，and 127 healthy people with similar sex ratio in the same age group were collected as healthy control group.The two groups of uric acid levels were analyzed. Results The level of serum uric acid in AD group was lower than that in healthy control group，the difference was statistically significant（P<0.01）；The level of serum uric acid in female healthy control group was lower than that in male group，the difference was statistically significant（P<0.01）.The level of serum uric acid in female AD group was lower than that in male group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion Serum uric acid plays an important role in the pathogenesis of AD and is closely related to the occurrence and development of AD.Serum uric acid may be one of the protective factors of AD.

Key words：Alzheimer's disease；Blood uric acid；Oxidative stress；Pathogenesis；Protection factors

阿爾茨海默病（alzheimer's disease，AD）是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，也是老年人癡呆常見原因之一，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)逐漸增高。AD常見病理特征為老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、海馬椎體細(xì)胞顆粒空泡變性及神經(jīng)元缺失。目前AD的病因及其病理學(xué)變化過程尚未完全明確，這導(dǎo)致人們對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)十分局限。研究表明，氧化應(yīng)激可能在AD的發(fā)病機(jī)制及病程進(jìn)展中起重要作用，AD的起病可能與血漿中一些抗氧化劑，如血尿酸含量減少有一定關(guān)系[1]。血尿酸是嘌呤堿基代謝的產(chǎn)物，是人體中重要的抗氧化劑之一，能通過清除血液中的自由基等方式抗氧化。目前AD患者血尿酸水平與正常人相比是否存在差異尚未得到統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，研究認(rèn)為，AD患者血尿酸水平低于正常人[2]，但同樣有研究認(rèn)為血尿酸水平與AD的發(fā)生發(fā)展無(wú)關(guān)[3-4]，血尿酸在AD的起病經(jīng)過及病程進(jìn)展中所起作用也尚未明確。故本文旨在研究AD患者血尿酸水平變化，為AD的防治及診療提供新的思路和方向。

1資料與方法

1.1一般資料 收集2013年1月～2017年4月我科收治的94例AD患者為AD組，男51例，女43例，年齡47～92歲，平均年齡（73.79±9.34）歲。收集體檢中心健康體檢人群127例為健康對(duì)照組，男70例，女57例，年齡60～94歲，平均年齡（71.65±7.80）歲。本研究項(xiàng)目已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。兩組年齡比例及性別比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：AD組患者符合AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患甲減、痛風(fēng)等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，合并急、慢性感染（如肺炎、尿路感染、乙肝、結(jié)核等），合并急、慢性腎功能不全，嚴(yán)重肝功能不全或其他重要臟器功能不全，全身消耗狀態(tài)，其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病；②急性腦梗死、腦梗死后遺癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、頭顱外傷等所致的繼發(fā)性癡呆；③近期服用影響血尿酸水平的藥物；④患者不同意本次研究/不愿意參加本次研究。

1.3方法 所有受試者均采集清晨空腹（頭天晚10點(diǎn)后禁食、禁飲）外周靜脈血共2 ml，使用日立7600全自動(dòng)生化分析儀，通過尿酸酶-過氧化物酶耦聯(lián)法檢測(cè)血尿酸濃度。endprint

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組血尿酸水平比較 AD組血尿酸水平為（290.55±76.99）μmmol/L，低于健康對(duì)照組的（324.00±57.28）μmmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.2兩組不同性別血尿酸水平比較 AD組女性血尿酸水平為（307.14±77.98）μmmol/L，低于男性血尿酸水平（270.88±71.81）μmmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；健康對(duì)照組女性血尿酸水平為（285.88±40.83）μmmol/L，低于男性血尿酸水平（355.04±49.61）μmmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

3討論

AD為中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病因迄今尚未明確，目前主要有以下假說：氧化應(yīng)激反應(yīng)假說、β淀粉樣蛋白沉積假說、線粒體功能障礙假說等[6]。氧化應(yīng)激反應(yīng)假說：許多研究表明，AD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)較強(qiáng)，其氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)物也增多[7]。因腦組織中含氧量高，抗氧化物質(zhì)含量相對(duì)較少，腦組織為體內(nèi)最易出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)的器官組織之一。腦組織中的氧化應(yīng)激反應(yīng)主要包括脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)、蛋白質(zhì)的氧化及DNA/RNA的氧化等。①脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)：在AD患者中，脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)明顯增強(qiáng)，其主要代謝產(chǎn)物為多種活性醛，如4-羥基壬烯酸、丙二醛、丙烯醛等。在AD患者的海馬、內(nèi)嗅皮層、顳葉皮層、杏仁核、海馬旁回、腦脊液及血漿中4-羥基壬烯酸均明顯高于正常人；另外，在AD患者海馬、梨狀葉、顳葉皮層、枕葉皮層及紅細(xì)胞中能檢測(cè)到丙二醛含量的升高；除此之外，有文獻(xiàn)指出，丙烯醛在海馬、海馬旁回、杏仁核、顳葉中上部及小腦中也會(huì)升高。②蛋白質(zhì)的氧化：目前常用蛋白羥基及3-硝基酪氨酸濃度作為評(píng)估蛋白質(zhì)氧化反應(yīng)強(qiáng)弱的指標(biāo)。AD患者海馬、頂葉及顳葉中上部蛋白羥基濃度升高；3-硝基酪氨酸亦在各個(gè)腦功能區(qū)及腦脊液中明顯升高。③DNA/RNA的氧化：DNA/RNA的氧化反應(yīng)在AD患者中明顯增加。DNA的雙鏈結(jié)構(gòu)能被氧化反應(yīng)所破壞，AD患者海馬及大腦皮層中能檢測(cè)到被破壞的DNA。AD患者體內(nèi)rRNA和mRNAs的水平也有所增加。β淀粉樣蛋白沉積假說：AD的主要病理特征為老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元減少。其中老年斑的核心物質(zhì)為β淀粉樣蛋白，神經(jīng)元纖維纏結(jié)的主要成分也是β淀粉樣蛋白和過度磷酸化的Tau蛋白。β淀粉樣蛋白是由淀粉樣蛋白前體水解而來，正常情況下，淀粉樣蛋白前體被α-分泌酶及γ-分泌酶水解為不具有細(xì)胞毒性的非淀粉樣多肽物質(zhì)。AD患者中，淀粉樣蛋白前體被β-分泌酶及γ-分泌酶水解為具有細(xì)胞毒性的β淀粉樣蛋白。β淀粉樣蛋白可通過以下幾方面導(dǎo)致腦組織及神經(jīng)元細(xì)胞損傷、凋亡：①通過破壞細(xì)胞膜的完整性引起神經(jīng)元細(xì)胞凋亡；②通過誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量氧自由基，從而導(dǎo)致腦組織損傷；③通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞使其分泌多種炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，從而損傷神經(jīng)元細(xì)胞。除上述假說之外，線粒體功能障礙也與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在AD患者中，線粒體中的一些活性酶，如α-酮戊二酸、甘油醛-3-磷酸脫氫酶、細(xì)胞色素c氧化酶均有所減少，其中細(xì)胞色素c氧化酶可以通過其氧化磷酸化作用減少氧分子。另外，β淀粉樣蛋白在線粒體中堆積導(dǎo)致細(xì)胞色素c氧化酶活性降低，從而使線粒體功能障礙。同時(shí)，因神經(jīng)細(xì)胞各種生物化學(xué)代謝過程十分復(fù)雜，其能量需求高，故作為線粒體代謝過程中的副產(chǎn)物，活性氧的產(chǎn)生必不可少。因此，線粒體功能障礙可能導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生增多，從而使神經(jīng)細(xì)胞受到損傷。AD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，AD的診斷多依賴于患者家屬提供病史及臨床癥狀，缺乏較精確的指標(biāo)。且現(xiàn)目前尚無(wú)治療AD的特效藥物，僅通過一般支持治療、心理社會(huì)治療、抑制乙酰膽堿降解、調(diào)控退化的谷氨酸能神經(jīng)元的突觸活性等手段延緩AD進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量。

故而明確AD病因?qū)υ摷膊〉脑\療十分關(guān)鍵，能為診斷依據(jù)、早期預(yù)防及治療提供重要的線索。可見，AD的發(fā)生發(fā)展可能與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，而作為人體內(nèi)重要的抗氧化物質(zhì)之一的血尿酸，可能與AD的發(fā)病發(fā)展有著密切的聯(lián)系。血尿酸為嘌呤代謝產(chǎn)物，能有效減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，清除血液中的自由基、羥基、過氧化物等[8]。同時(shí)，血尿酸可以增加超氧化物歧化酶活性，減少自由基的產(chǎn)生及減輕氧化損傷[9]。血尿酸能通過減少活性氧的積累和抑制脂質(zhì)的過氧化減少大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。血尿酸還能通過其抗氧化作用減輕β淀粉樣蛋白對(duì)神經(jīng)元的毒性作用，減少細(xì)胞凋亡。AD患者血尿酸較同齡健康人群明顯降低，認(rèn)為是氧化應(yīng)激反應(yīng)使血尿酸被消耗，導(dǎo)致血尿酸含量減少。另一方面，血尿酸減少也會(huì)加快體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而加速疾病發(fā)生發(fā)展。本文旨在通過研究AD患者與健康人群血尿酸水平的差異，以明確血尿酸與AD的聯(lián)系。

本次研究結(jié)果可見，AD組血尿酸水平低于健康對(duì)照組，健康對(duì)照組女性血尿酸水平低于男性，AD組女性血尿酸水平低于男性。證實(shí)了AD與血尿酸水平的聯(lián)系，表明AD的發(fā)病可能與血尿酸水平降低有關(guān)。而女性尿酸低于男性則與激素水平有關(guān)。

綜上所述，血尿酸在AD發(fā)病機(jī)制中起重要作用，與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，血尿酸可能為AD的保護(hù)因素之一。但也有研究指出，當(dāng)AD患者血尿酸高于正常水平時(shí)，也會(huì)加速患者認(rèn)知功能減退[7]。故血尿酸太高或太低均可能加快AD的病程進(jìn)展，需將其維持在正常水平，從而達(dá)到延緩疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量的目的，為AD的預(yù)防及治療提供一個(gè)新思路。因本研究樣本量有限，未對(duì)血尿酸水平與病程長(zhǎng)短及病情輕重程度的關(guān)系進(jìn)行研究，也未研究適當(dāng)提升血尿酸水平是否對(duì)AD有預(yù)防及治療作用，均有待以后行進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Cervellati C，Romani A，Seripa D，et al.Oxidative balance，homocysteine，and uric acid levels in older patients with Late Onset Alzheimer's Disease or Vascular Dementia[J]. J Neurol Sci，2014，337（1-2）：156-161.endprint

[2]Al-khateeb E，Althaher A，Al-khateeb M，et al.Relation between uricacid and Alzheimer's disease in elderly Jordanians[J].J Alzheimers Dis，2015，44（3）：859-865.

[3]Chen X，Guo X，Huang R，et al.Serum uric acid levels in patients with Alzheimer's disease：a meta-analysis[J].PLoS One，2014，9（4）：e94084.

[4]Lai SW，Lin CL，Liao KF.No association between gout and Alzheimer's disease：results of a case-control study in older people in Taiwan[J].Int J Geriatr Psychiatry，2013，28（11）：1205-1206.

[5]Dubois B，F(xiàn)eldman HH，Jacova C，et al.Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease：the IWG-2 criteria[J].Lancet Neurol，2014，13（6）：614-629.

[6]Liu L，Chan C.The role of inflammasome in Alzheimer's disease[J].Ageing Res Rev，2014（15）：6-15.

[7]Lee JY，Cho E，Seo JW，et al.Alteration of the cerebral zincpool in a mouse model of Alzheimer's disease[J].J Neuropathol Exp Neurol，2012，71（3）：211-222.

[8]Pasalic D，Marinkovic N，F(xiàn)eher-Turkovic L.Uric acid as one of theimportant factors in multifactorial disorders-facts and controversies[J].Biochem Med（Zagreb），2012，22（1）：63-75.

[9]Zhu TG，Wang XX，Luo WF，et al.Protective effects of urate against6-OHDA-induced cell injury in PC12 cells through antioxidant action[J].Neurosci Lett，2012，506（2）：175-179.

[10]Wu Y，Zhang D，Pang Z，et al.Association of serum uric acid levelwith muscle strength and cognitive function among Chinese aged 50-74 years[J].Geriatr Gerontol Int，2013，13（3）：672-677.

收稿日期：2017-9-30；修回日期：2017-10-17

編輯/楊倩endprint