老年亞臨床甲狀腺功能減退癥的研究進展

劉 佳，楊 鈞綜述 賈曉煒審校

亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱：甲減)是指臨床上無或僅有少許甲減癥狀，血清游離甲狀腺素(FT4)水平正常、促甲狀腺激素(TSH)水平升高的一類疾病。TSH水平和人種、年齡、性別等因素相關，不同研究報道的亞臨床甲減的患病率為5%～10%，但在65歲以上的老年人群中，亞臨床甲減的患病率達8%～18%，女性患病率高于男性[1, 2]。亞臨床甲減是老年人常見的內分泌系統疾病，國內外開展了大量關于老年亞臨床甲減和不良臨床事件的相關性研究，以期明確是否需要甲狀腺激素替代治療，以改善生活質量及預后，目前研究結果仍存在一定爭議。

1 與心血管系統疾病的關系

1.1 影響心血管系統的合理性 甲狀腺激素對心臟結構及傳導系統均有影響。甲狀腺激素不僅能調控編碼心肌細胞蛋白的肌凝蛋白重鏈基因[3, 4]，還能誘導肌漿網Ca2+-ATP酶的產生并降低其抑制劑受磷蛋白的表達[5]。因此，甲狀腺功能減退可通過延長等容收縮期降低心臟輸出量，導致心臟早期損害。在亞臨床甲減的患者中也存在此種效應，通過降低前負荷和增加后負荷導致心臟輸出量減低[6]。類似的功能改變也在老年人群中被發現，所以亞臨床甲減可加重年齡相關的心臟衰弱過程導致心力衰竭進展，但是甲狀腺功能減低的心臟的改變通過口服左旋甲狀腺素治療通常是可逆的[7]。甲狀腺激素同時影響血管內皮和平滑肌細胞功能，導致血管緊張度減低。在離體試驗中，T3促進平滑肌細胞產生NO，說明T3對于血管有直接作用[3]。Dardano等[8]發現，TSH可能通過產生低級別的炎性因子和降低NO活性影響血管內皮細胞舒張，因此TSH可能導致血管內皮功能障礙，并通過心肌和血管層面因素影響心血管系統，包括導致心力衰竭、冠心病等[9]。上述改變與衰老導致的心血管系統改變有部分相似之處，因此想區分心血管改變是因為衰老還是因為亞臨床甲減存在一定的困難。

1.2 對心血管系統影響的臨床研究證據 國內外大量關于亞臨床甲減和心血管事件的回顧性或前瞻性研究，可能因為研究人群、年齡范圍、TSH水平、隨訪時間等不同，研究結果仍存在一定爭議。Rodondi等[10]對3044例65歲以上的老年患者進行研究，在12年隨訪之后，TSH>10 mU/L的個體較TSH正常的個體心力衰竭的發病率明顯增加，但TSH在(4.5～9.9)mU/L的個體心力衰竭發病率并沒有增高。同樣，在一項納入5316例高齡患者(70～82歲)的研究中，心力衰竭發病風險只在TSH>10 mU/L的人群中3.2年的隨訪后有增加[11]。Lindeman等[12]的研究中表明，65歲以上人群中TSH>10 mU/L組較TSH正常組冠心病發病率顯著增加。然而，還有研究表明輕度的TSH增加(<10 mU/L)與急性心力衰竭后全因死亡率增加相關[13]。一項前瞻性研究中，對2730例70～79歲患者隨訪4年，血清TSH 7～10 mU/L的人群中心力衰竭發病風險增加(HR 2.58, 95%CI: 1.19～5.60)，但心血管疾病和死亡率未增高[14]。上述研究顯示，在老年亞臨床甲減人群中，TSH水平大于10 mU/L時心血管事件的發病率增高，但對于TSH水平輕度升高是否和心血管事件相關存在爭議。

然而，與上述研究相反，一些研究發現，老年亞臨床甲減與心血管事件無統計學相關性。在一項研究中動態監測TSH水平，發現TSH水平在(5～8)mU/L并未增加老年住院患者心力衰竭發病風險(HR 1.23, 95%CI: 0.96～1.56)[15]。Hyland等[16]在一項納入4863例大于65歲的老年患者的研究中，也未發現一過性或持續性的亞臨床甲減與冠心病和心血管事件死亡之間的相關性，并且即使對TSH水平進行分層也并未發現陽性結果。另一項前瞻性研究納入1587名社區老年人(大于65歲)，并未發現亞臨床甲減和心血管事件或全因死亡率的相關性[17]。在Grossman等[18]的病例對照研究中，65歲以上TSH<10 mU/L的老年人群應用左旋甲狀腺素治療與死亡率增加顯著相關。目前仍缺乏關于甲狀腺激素替代治療后老年人群中亞臨床甲減患者的心血管獲益的大型隨機對照研究。

2 與老年人群認知功能的關系

2.1 合理性 甲狀腺激素參與髓鞘形成和神經/膠質細胞分化過程中的基因的轉錄，并有利于突觸的發生、神經元的遷移[19]，還能通過影響激素轉運、脫碘和特定核受體的相互作用實現對神經系統的調節。動物模型研究表明，甲狀腺激素缺乏可影響海馬系統從而影響認知功能，亞臨床甲減影響了小鼠海馬系統磷酸化ERK1/2的表達從而導致認知功能障礙[20]。阿爾茲海默病的主要特征是淀粉樣蛋白聚集在大腦中的病理沉積，這是由淀粉樣蛋白前體蛋白衍生而來的，而實驗室研究表明T3抑制神經元細胞和小鼠腦中的淀粉樣蛋白前體蛋白的基因表達。甲狀腺激素對于正常的神經系統、認知、行為發展有重要作用。

2.2 臨床研究證據 雖然有大量關于甲狀腺影響認知功能的臨床研究，但目前仍未得到一致的結論。一項在印度人群進行的研究中納入平均年齡75歲的人群，研究發現甲狀腺功能正常的人群和亞臨床甲減人群認知功能(MMSE評分)有顯示的臨床差異[21]。一項納入13個研究的Meta分析顯示，在小于75歲的人群中亞臨床甲減和認知功能減退有顯著相關，但對65歲以上人群進行二次Meta分析卻未發現其相關性[22]。同樣，Resta等[23]在意大利人群中(平均年齡74歲)進行的研究，未發現亞臨床甲減和認知功能減退(MMSE評分)的相關性。同樣，Akintola等[24]對于60歲以上人群中亞臨床甲減和認知功能的Meta分析表明，在社區居住相對健康的老年人群亞臨床甲減和認知功能減退無相關。上述研究結論的不一致性，究其原因，除了與研究方法、研究人群、年齡范圍、TSH水平等相關外，因為認知功能受到的影響因素較多包括社會因素(工作、家庭環境等)、生活方式、伴隨疾病、教育背景等，上述因素在解讀亞臨床甲減對于認知功能的影響時均應考慮在內。

3 與老年人群衰老及生活質量的關系

衰弱是指因為多器官生理功能的下降導致機體對壓力、應激的易感性，最終使機體保持穩態的能力下降。Fried’s等[25, 26]對衰弱的定義及對其量化后主要包括：(1)非故意的體重下降，在過去1年自我報告非故意體重下降≥5 kg；(2)體力活動能力下降；(3)虛弱，嘗試3次中最好的握力低于Fried等通過性別、BMI校正的切點；(4)疲憊，對于“你感覺精力充沛么”的問題為否定回答；(5)步行緩慢，采用平常步幅行走4 m最短的時間低于性別和BMI特異的切點。而有研究報道亞臨床甲減和低級別炎性反應相關，而后者可導致衰弱，所以推測亞臨床甲減與老年人群衰弱相關，隨之進行了相關的臨床研究。Veronese等[27]在2571名大于65歲老年人中進行了橫斷面研究，并對1732名進行隨訪，平均隨訪時間4.4年，研究發現男性TSH水平高和女性TSH水平低與增加的衰弱風險相關。而Yeap等[28]在70～89歲社區老年人進行的研究發現，TSH和衰弱未見相關性，FT4水平高是老年人衰弱的獨立預測因素。Stott等[29]在2017年的發表隨機、雙盲、平行分組試驗，采用左旋甲狀腺素和安慰劑對照的研究，旨在探索是否左旋甲狀腺素在亞臨床甲減的老年人群中存在臨床獲益，主要評價左旋甲狀腺激素治療后甲狀腺功能減退評分和疲勞度評分，研究發現，1年后評分甲狀腺功能減退評分和疲勞度評分兩組并無顯著差異，研究結論是老年亞臨床甲減人群中左旋甲狀腺激素的替代治療在改善癥狀方面無獲益。

所以，雖然亞臨床甲減和衰弱在老年人群中發病率均很高，有研究者試圖證明TSH水平可作為衰弱的生物標志物，但目前沒有充分的臨床研究證據證明二者的相關性，而甲狀腺激素替代治療對于相關癥狀改善方面無獲益。

4 早期篩查和治療現狀

雖然老年人群中亞臨床甲減發病率高，且老年人群亞臨床甲減與心血管事件、認知功能減退有一定的相關性，但應用甲狀腺激素替代治療是否能改善臨床結局尚有一定爭議，因此，在老年人群中篩查甲狀腺功能的必要性尚缺乏研究證據[1]，且目前對于老年亞臨床甲減的治療尚有爭議。Den Elzen等[30]2015年發表了關于家庭醫師對老年亞臨床甲減治療策略的調查結果，526位社區醫師參加了問卷，來自于新西蘭、英國、荷蘭的醫師比德國、愛爾蘭、瑞士的醫師更不傾向于開始治療。總體上而言，社區醫師對于85歲患者比70歲患者而言更傾向于不干預，該研究表明，家庭醫師目前對于亞臨床甲減的治療策略在不同的國家和不同的患者人群中有很大的差異。這種差異表明需要新的基于RCT研究的關于老年亞臨床甲減診療的國際指南。

綜上所述，亞臨床甲減是老年人群中常見的內分泌系統疾病，對老年人群的心血管系統、認知情況、衰老的影響均有一定的生物學依據和臨床研究證據。但總體而言，對亞臨床甲減治療的心血管獲益和認知改善尚缺乏臨床研究證據，應用甲狀腺激素替代治療改善虛弱狀態、生活質量方面未證明存在臨床獲益，尚缺乏關于老年亞臨床甲減篩查必要與否的研究。并且，目前各地區對于老年亞臨床甲減的治療策略均為經驗性治療為主，差異較大。所以在臨床實踐中考慮甲狀腺激素替代治療時需充分評估治療的收益和風險包括心律失常、骨質疏松等，制定個體化診療方案。同時也需要進行更大規模的RCT臨床研究以提供高質量臨床證據。