再次輸注利妥昔單抗致嚴重不良反應1例

朱 昆，于 倩，郭義明，李 忻，尹 航

華氏巨球蛋白血癥(waldenstrom macroglobulinemia，WM)屬于罕見B細胞淋巴瘤，年發病率為3/100萬，占全部B系淋巴瘤1%～2%[1]。利妥昔單抗(Rutuximab)為NCCN指南(2013年版)治療WM的一線用藥，因WM發病率極低，目前關于利妥昔單抗治療WM致嚴重不良反應的研究鮮有報道。筆者現對1例WM患者再次輸注利妥昔單抗致嚴重輸液反應的案例進行分析，以期為利妥昔單抗臨床應用提供更好的用藥監護，保障患者用藥安全。

1 病例報告

患者，女，51歲，因體檢發現脾大15 d，于2018-02-02入院。血常規：白細胞5.90×109/L，血小板133×109/L，紅細胞3.18×1012/L，血紅蛋白101.0 g/L；肝功 ：總蛋白101.2 g/L，球蛋白62.7 g/L，白蛋白38.5 g/L；免疫球蛋白IgM 57.1 g/L；血清免疫固定電泳：IgM(+)。KAP輕鏈(血清)8940.00mg/dl，KAP輕鏈(尿液)258.0 mg/dl，LAM-輕鏈(血清)349.00 mg/dl；β2微球蛋白5560.0 μg/L。骨髓象示：骨髓增生減低，可見少數淋巴漿細胞。流式細胞學檢測示：17.69%的細胞(占全部有核細胞)表達CD19，CD20，kappa，ckappa，bcl-2，CD81，CD25，CD79b bri，CD200，部分表達FMC7，cIgM，不表達CD38，CD138，CD27，CD56，lambda，clambda，CD103，Ki67，CD10，CD23，CD5，CD34，為單克隆成熟B細胞，細胞小，顆粒性小。0.23%(占全部有核細胞，占漿細胞69.13%)表達CD38，CD138，CD81，CD27，ckappa，少量表達CD56，不表達CD19，CD20，clambda，為惡性單克隆漿細胞。基因檢測結果示：MYD88LL265P(+)。結合患者免疫固定電泳、免疫球蛋白、骨髓形態學、流式細胞術、骨髓活檢免疫組化及基因檢測結果，根據華氏巨球蛋白血癥國際預后評分系統(IPSSWM)，患者診斷：華氏巨球蛋白血癥中危組(IPSSWM2分)。2月11日給予注射用利妥昔單抗600 mg，起始滴速為50 mg/h，1 h后，每30 min增加50 mg，直至最大滴速為300 mg/h至結束，治療前給予西咪替丁0.6 g，異丙嗪25 mg，地塞米松10 mg預處理，治療過程順利，患者無不適癥狀。3月4日，患者繼續利妥昔單抗治療，預處理及治療方案同前，在250 mg/h時出現心前區明顯不適，伴胸悶，氣短，口唇發紺，立即降低輸液速度為200 mg/h后繼續用藥，同時給予地塞米松5 mg靜脈注射，30 min后患者不良反應癥狀基本消失，未再出現其他不適癥狀。

3月25日，患者入院查血清免疫球蛋白：IgG 4.87 g/L，IgA 0.40 g/L；白細胞計數3.28×109/L。利妥昔單抗預處理及治療方案同前，考慮患者上次應用利妥昔單抗時發生過輸液反應，為保障患者用藥安全，本次用藥滴速控制在100 mg/h，在用藥1.5 h后，患者出現心前區不適，胸悶，伴聲音沙啞，給予地塞米松5 mg，異丙嗪25 mg，靜脈注射，約15 min后，患者胸悶、心前區不適癥狀略好轉， 1 h后，患者四肢出現皮疹，高于皮膚表面，伴瘙癢，立即停止使用利妥昔單抗治療，再次給予地塞米松5 mg，靜脈注射， 1 h后，患者胸悶、心前區不適癥狀基本消失，皮疹及瘙癢癥狀有緩解， 1 h后，除輕微皮疹外，基本無其他不適癥狀，第2天早查房，患者皮疹消退，無瘙癢癥狀，出院隨訪1個月無復發。

2 討 論

WM是因IgM漿細胞樣淋巴細胞大量增殖所致的B細胞淋巴瘤。利妥昔單為抗人/鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，可特異性與跨膜抗原CD20結合，激發B細胞溶解免疫反應，通過抗體依賴性細胞毒作用以及補體依賴性細胞毒作用殺傷B細胞，起到治療WM的作用[2]。

輸液反應可分為急性輸注反應和再次輸注反應。利妥昔單抗所致輸液反應多出現在患者首次用藥，一般在輸注期間或輸注24 h內發生，多屬急性輸注反應，通常表現為發熱、寒顫、低血壓、胸悶、氣促、頭暈、皮疹、關節及肌肉疼痛等。這些癥狀與白細胞介素、腫瘤壞死因子或干擾素γ等炎性反應因子釋放有關[3，4]。再次輸注反應是距上次用藥間隔較長時間后再次用藥出現的輸注反應。Todd等[5]報道1例套細胞淋巴瘤患者，應用利妥昔單抗治療13 d后出現皮膚瘙癢、皮疹、關節腫痛癥狀，經糖皮質激素治療后好轉，考慮為抗原-抗體復合物所致Ⅲ型變態反應。Heresi等[6]報道1例WM患者，在完成8個療程利妥昔單抗治療后出現咳血及進行性呼吸困難，經糖皮質激素治療后好轉，考慮為利妥昔單抗誘發超敏反應所致肺泡出血。

本例首次應用利妥昔單抗后未發生輸注反應，無任何不適；間隔1個月，第2次用藥時，出現心前區不適，胸悶，氣短，口唇發紺癥狀，經減慢滴速，對癥治療后癥狀消失；在第3次靜滴利妥昔單抗時，輸液速度雖已降至100 mg/h，患者仍然出現嚴重輸液反應，經積極對癥治療，不良反應癥狀仍持續加重，威脅患者生命，立即停藥，對癥治療后患者轉歸。

文獻[4]研究指出，降低利妥昔單抗輸液速度、停藥處理，給予糖皮質激素、抗組胺藥、輸氧或支氣管擴張藥對癥處理，相關輸液反應可以得到積極改善，例如患者不良反應癥狀完全消退后降低50%輸注速度，由100 mg/h降至50 mg/h，可繼續利妥昔單抗治療。但在本案例中，患者第3次入院治療時，即使調整滴速及對癥治療，患者不良反應癥狀仍持續加重，最終停止治療，表明患者體內已經出現了較為劇烈的抗原-抗體反應。在用藥當天查血清免疫球蛋白：IgG 4.87 g/L，IgA 0.40 g/L；白細胞3.28×109/L，提示免疫功能紊亂。患者存在免疫功能異常時，利妥昔單抗所致過敏反應會更為劇烈[7]，這與患者實際情況較為一致，提示其嚴重輸液反應可能與機體免疫功能紊亂存在一定關聯。

綜上所述，患者在應用利妥昔單抗時，醫護人員應當加強用藥監測，即使患者既往未曾出現藥物過敏，如果患者免疫功能存在異常，或合并出現其他免疫系統相關疾病時，患者仍然存在發生輸液反應的風險，醫護人員應當提高警惕。