阿片類藥物誘導(dǎo)痛覺敏化研究進(jìn)展

高寒冰，高明龍，劉永哲 綜述 馬亞群 審校

阿片類物質(zhì)是從阿片(俗稱罌粟)中提取的生物堿及體內(nèi)外的衍生物，與人體中樞特異性受體有相互協(xié)同的作用，能讓人出現(xiàn)幻覺、幻聽等，且還能讓人產(chǎn)生愉悅感、幸福感。阿片類藥物具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抵制不良應(yīng)激反應(yīng)等作用，因此臨床應(yīng)用十分廣泛，是手術(shù)室麻醉和病房鎮(zhèn)痛的基本藥物。但是，在實(shí)際應(yīng)用中，經(jīng)常有患者在用藥以后出現(xiàn)與原發(fā)疾病進(jìn)展無關(guān)的痛閾下降、疼痛范圍擴(kuò)大的情況，甚至出現(xiàn)接觸痛的癥狀，增加阿片類藥物劑量才能夠達(dá)到原來的鎮(zhèn)痛效果，這種現(xiàn)象就是阿片類藥物誘導(dǎo)痛覺敏化(opioid-induced hyperalgesia，OIH)。痛覺敏化可以分為一類痛覺敏化和二類痛覺敏化，其中一類痛覺敏化主要由于疼痛刺激引起，如創(chuàng)傷、手術(shù)切口等，屬于周圍痛覺敏化，其范圍局限于損傷區(qū)域；二類痛覺敏化被證實(shí)是由于中樞對(duì)疼痛的敏感性增強(qiáng)引起，其范圍廣泛而不局限于損傷區(qū)域周圍。阿片類藥物的使用引起的痛覺敏化屬于二類痛覺敏化[1]。筆者就OIH的發(fā)生機(jī)制、疼痛特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)防等內(nèi)容進(jìn)行綜述，以期為其臨床用藥及相關(guān)研究提供參考。

1 發(fā)生機(jī)制

近十年來，隨著阿片類藥物在臨床上被廣泛應(yīng)用及深入研究，OIH現(xiàn)象越來越引起臨床的重視。然而，迄今為止，關(guān)于OIH的具體發(fā)生機(jī)制尚無明確定論，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為OIH的發(fā)生與以下幾點(diǎn)有關(guān)：(1)中樞谷氨酰能系統(tǒng)。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體中的一氧化氮及NR-B亞基磷酸化合成增加，從而抑制谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，這在OIH發(fā)生中有重要作用[2]。(2)內(nèi)源性神經(jīng)肽。研究指出，內(nèi)源性神經(jīng)肽的產(chǎn)生與OIH發(fā)生機(jī)制有一定的相關(guān)性，比如P物質(zhì)、強(qiáng)啡肽膽囊收縮素等[3]。(3)μ受體功能改變。有資料顯示，OIH發(fā)生時(shí)，μ受體功能呈興奮性，與興奮性G蛋白結(jié)合，從而引發(fā)細(xì)胞膜去極化效應(yīng)，這將促進(jìn)傷害性信號(hào)傳遞，更易發(fā)生痛覺敏化[4，5]。(4)脊髓下行易化。延髓頭端腹內(nèi)側(cè)部(RVM)會(huì)參與疼痛信息的調(diào)控，當(dāng)機(jī)體受刺激而尚未建立疼痛反射時(shí)，RVM內(nèi)對(duì)阿片敏感的“興奮型” 細(xì)胞即被激活，并投射至脊髓易化疼痛。(5)去甲腎上腺素能受體。α受體存在于RVM區(qū)域內(nèi)的二類細(xì)胞的細(xì)胞膜上，α受體激活后，二類細(xì)胞的活性得到增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)了脊髓疼痛感覺的傳遞。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將該受體的拮抗藥注入被持續(xù)給予嗎啡的大鼠RVM區(qū)域內(nèi)，能夠有效抑制痛覺敏化的形成[6，7]。(6)其他發(fā)生機(jī)制。其實(shí)，疼痛是一種非常復(fù)雜的情感反應(yīng)，因此OIH的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，可能還與GABA(γ-butylamino acid)含量減少、脊髓背側(cè)索系統(tǒng)等有關(guān)。

2 疼痛特點(diǎn)

2.1 機(jī)械痛敏 大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，嗎啡、芬太尼及瑞芬太尼均可誘導(dǎo)痛覺敏化。在給予阿片類藥物一段時(shí)間后，動(dòng)物對(duì)機(jī)械性疼痛刺激的耐受明顯降低[8]。

2.2 熱痛敏 阿片類藥物除誘導(dǎo)最常見的機(jī)械痛敏外，還可誘導(dǎo)熱痛敏。有學(xué)者曾連續(xù)8 d在大鼠模型上做過實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)熱刺激甩尾潛伏期在停藥后6 d降至最低，隨后逐漸恢復(fù)并在第12天恢復(fù)至正常值[9]。國內(nèi)相關(guān)研究也得出相似結(jié)論[10]，說明熱痛敏的產(chǎn)生與給藥時(shí)機(jī)及時(shí)間有一定的關(guān)系。有學(xué)者認(rèn)為阿片類誘導(dǎo)的熱痛敏陽性多為長時(shí)間、反復(fù)注射阿片類藥物的患者。

2.3 冷痛敏 目前，多數(shù)研究將目光聚焦在機(jī)械痛敏和熱痛敏方面，而對(duì)冷痛敏鮮有報(bào)道。迄今為止，對(duì)于阿片類藥物是否會(huì)誘導(dǎo)冷痛痛覺敏化的研究尚無統(tǒng)一定論，多數(shù)研究結(jié)論不一。有學(xué)者在一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后1個(gè)月連續(xù)使用嗎啡鎮(zhèn)痛的患者對(duì)冷痛的耐受明顯下降，但此結(jié)果和安慰劑組對(duì)照并無明顯差異[11]。Comenlon等[12]發(fā)現(xiàn)在連續(xù)靜脈輸注瑞芬太尼后(50 min)，人體對(duì)冷刺激的敏感性增強(qiáng)，此現(xiàn)象在輸注結(jié)束105 min后消失。

3 診 斷

3.1 阿片類藥物耐受(opioid tolerance，OT) OT是指隨著阿片類藥物用藥時(shí)間的延長，其鎮(zhèn)痛、止痛效果逐漸降低，即OT的發(fā)生伴隨藥物效能的衰減，而OIH可使痛覺敏化增加。從作用機(jī)制上區(qū)別，OIH是指促傷害性感受通路的增加，而OT是指阿片類受體介質(zhì)的抗傷害性感受通路的脫敏，這是兩種完全不同但又存在某些未知相互聯(lián)系的作用機(jī)制。

目前，雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上通過抗傷害感受及痛敏現(xiàn)象的測定[13,14]，可以明確區(qū)分OIH和OT現(xiàn)象，但是在臨床實(shí)際操作中往往存在較大難度，難以區(qū)分。

3.2 定量感覺檢查(quantitative sensory testing，QST) 首先，要明白“感覺”主要包括疼痛、冷暖、震動(dòng)等，而QST其實(shí)就是受體(患者)給予一定的感覺刺激(如寒冷、溫暖、疼痛、震動(dòng)等)，再通過特定儀器或方法檢查其相應(yīng)的閾值，以此評(píng)價(jià)不同的神經(jīng)纖維功能。在疼痛QST中，就是患者特定皮膚一定的疼痛刺激，并以此評(píng)估其痛覺敏化，該檢測方法屬于一種半定量方法，故容易受患者個(gè)人情緒的影響，且對(duì)患者會(huì)造成一定的痛苦，故臨床應(yīng)用受限。

有學(xué)者利用QST測量方法對(duì)OIH患者及健康志愿者的電刺激痛閾和機(jī)械痛敏范圍等指標(biāo)進(jìn)行測定，以期驗(yàn)證QST能否成為臨床OIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：OIH患者與正常志愿者的測量結(jié)果并無明顯差異(P>0.05)，但在使用大劑量阿片類藥物后OIH患者疼痛敏感性增加，疼痛閾值減低，從而提示阿片類藥物的劑量可能是OIH發(fā)生的一個(gè)重要影響[15]。因此，積極尋找一個(gè)切之可行、行之有效的OIH診斷方法或指標(biāo)，是十分重要且必要的。

4 治療與預(yù)防

4.1 氯胺酮(ketamine) 屬于非阿片類麻醉藥物。本品是一種可與NMDA受體結(jié)合的的苯環(huán)己哌啶的非競爭性拮抗藥，對(duì)出現(xiàn)阿片類藥物耐受或需要大劑量阿片類藥物者有明顯好處。大量臨床事實(shí)證明，圍術(shù)期應(yīng)用小劑量氯胺酮可有效調(diào)節(jié)OIH或鎮(zhèn)痛劑耐受[16，17]。但同時(shí)氯胺酮是一種很危險(xiǎn)的精神科藥物，其臨床安全性尚有爭論。

4.2 環(huán)氧化酶(COX)抑制藥 可以拮抗中樞NMDA受體功能，從而減少或抑制阿片類藥物耐受的發(fā)生與發(fā)展。環(huán)氧化酶抑制藥通過抑制環(huán)氧化酶的活性從而抑制了前列腺素H2(PGH2)合成，PGH2是多種前列腺素的前體。通過此種途徑調(diào)節(jié)NMDA受體功能，進(jìn)而減少OIH的發(fā)生。也有報(bào)道切口痛大鼠痛覺敏化模型中，大鼠脊髓背角COX-1和COX-2表達(dá)均有上升，且COX-1表達(dá)時(shí)間更長[18]。同時(shí)，大量研究表明，應(yīng)用多種非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥可預(yù)防和減少OIH的發(fā)生[19-24]。

4.3 布諾啡(buprenorphine) 是阿片受體部分激動(dòng)藥，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，其鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的25～50倍，是哌替啶的500倍。此外，區(qū)別于其他阿片類藥物對(duì)κ受體的激活，布諾啡對(duì)κ受體具有拮抗作用，因此布諾啡被認(rèn)為可以治療OIH[25]。

4.4 美沙酮(methadone) 是一種臨床常見的阿片μ受體激動(dòng)藥，其具有良好的鎮(zhèn)痛作用。有研究報(bào)道，對(duì)阿片類藥物控制疼痛效果欠佳的疼痛患者中使用極低劑量的美沙酮(≤15 mg/d)鎮(zhèn)痛效果良好，抑制了阿片藥物引起的痛覺敏化作用[26]。

4.5 丙泊酚(propofol) 是一種起效快、代謝快的快速鎮(zhèn)靜麻醉藥物。在目前的臨床工作中，丙泊酚用于手術(shù)麻醉的誘導(dǎo)和維持，以及作為各種輔助檢查的無痛診療基本用藥。有研究顯示：丙泊酚對(duì)抗OIH的機(jī)制，或與其抑制NMDA受體2B亞基上調(diào)從而抑制中樞神經(jīng)興奮性的增加有關(guān)[27]。

4.6 α2受體激動(dòng)藥 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，單獨(dú)使用可樂定具有短暫的鎮(zhèn)痛作用，但會(huì)延遲熱敏感效應(yīng)，而這種效應(yīng)可被α2受體拮抗藥咪唑克生所拮抗[28]。因此，可以推測α2受體激動(dòng)藥在減少了阿片類輸注后的抗鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，還對(duì)阿片類輸注后的繼發(fā)性痛經(jīng)過敏有一定緩解效果。并且，有資料證實(shí)，長期應(yīng)用右旋美托咪定(一種α2受體激動(dòng)藥)，并未出現(xiàn)痛覺敏化的現(xiàn)象[29]。

4.7 神經(jīng)阻滯療法 局麻藥通過阻斷神經(jīng)元細(xì)胞膜上的的鈉離子通道，阻斷了痛覺的傳遞。神經(jīng)阻滯療法可減少術(shù)中和術(shù)后的阿片類藥物的使用劑量，同時(shí)在停用阿片類藥物后繼續(xù)阻斷傷害性刺激的傳入，達(dá)到治療痛覺敏化的目的。

OIH是目前阿片類藥物應(yīng)該過程中所面臨的一個(gè)棘手難題。然而，阿片類藥物所誘導(dǎo)的痛覺敏化現(xiàn)象，在臨床上又十分普遍，無法做到很好的規(guī)避，加之其發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，疼痛特點(diǎn)多變且診治困難，現(xiàn)階段尚無特效藥物及有效的診治方案，故日后尚需進(jìn)一步深入研究。因此，圍繞OIH以上多方面的最新進(jìn)展，實(shí)施更多、更權(quán)威、更細(xì)致、更深入的研究非常必要。