活血化瘀中藥聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療IgA腎病慢性腎衰竭代償期療效觀察

牛玉芹,劉勇志,和興彩,趙峰波

(石家莊腎病醫(yī)院，河北 石家莊 050061)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是全球原發(fā)性腎小球腎炎中最常見的病理類型，亞洲地區(qū)的發(fā)病人數(shù)占原發(fā)性腎小球腎炎的20%～40%，在我國的部分地區(qū)可以達(dá)到45%[1]，是導(dǎo)致我國終末期腎病的首要因素。目前治療IgAN尚無特效措施，大多采用激素或者聯(lián)合免疫抑制劑治療，雖然取得了一定的效果，但是由于存在不同程度的不良反應(yīng)且治療周期較長，限制了其臨床廣泛應(yīng)用。我院腎科自2011年2月開始對收治的IgAN慢性腎衰竭代償期患者應(yīng)用活血化瘀中藥聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，取得了不錯(cuò)的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院腎科2011年2月—2014年2月收治的IgAN慢性腎衰竭代償期的患者，均經(jīng)過穿刺活檢、腎組織免疫熒光檢測確診為IgAN，并符合我國慢性腎衰竭(CRF)分期標(biāo)準(zhǔn)[2]。入組患者條件：①年齡16～60歲；②經(jīng)腎穿刺活檢確診為IgAN，Lee氏分級≤Ⅳ級；③血肌酐(SCr)133～177 μmol/L(代償期)；④至少2次檢查24 h尿蛋白定量>1.0 g。排除標(biāo)準(zhǔn)：①紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎等繼發(fā)性IgAN；②嚴(yán)重心、肝、造血系統(tǒng)疾病及精神病患者；③腫瘤患者；④妊娠、哺乳期婦女；⑤不能配合研究持續(xù)治療者。共取得合格病例110例，按入組順序單雙號分為治療組和對照組，每組各55例。其中治療組男32例，女23例；年齡16～60(37.1±11.25)歲；病程8～26(16.7±5.69)個(gè)月。對照組男35例，女20例；年齡17～57(33.1±12.42)歲；病程6～30(15.9±7.15)個(gè)月。2組性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性。

1.2方法 2組患者均給予以下基礎(chǔ)治療：①低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食；②ACEI/ARB治療，藥物選用鹽酸貝納普利片(洛丁新，北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030514，10 mg/次，2次/d)或纈沙坦膠囊(代文，北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040217，80 mg/次，1次/d)；③雙嘧達(dá)莫片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020225)75 mg/次，3次/d。根據(jù)患者具體情況給予抗凝、降脂等治療。

1.2.1對照組 在基礎(chǔ)治療上給予嗎替麥考酚酯分散片(MMF,驍悉,上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031277)，起始劑量為1.5 g/d，分早、晚2次口服； 6個(gè)月后減量至1.0 g/d，分早、晚2次口服；12個(gè)月后減至0.75 g/d，1次/d口服；總用藥時(shí)間為18～24個(gè)月。

1.2.2治療組 治療組在執(zhí)行對照組治療的基礎(chǔ)上給予活血化瘀中藥治療，藥物組成：川芎15 g、生大黃10 g、丹參30 g、三七粉5 g、水蛭6 g、紅花10 g；癥見肌膚甲錯(cuò)者加三棱10 g、土元10 g、莪術(shù)10 g；癥見氣虛乏力者加黨參20 g、黃芪30 g、白術(shù)12 g；癥見肉眼血尿者加大小薊各10 g、白茅根30 g、地榆炭30 g；癥見胸脅脹痛者加枳殼12 g、全瓜蔞30 g、柴胡12 g；癥見畏寒肢冷者加制附子10 g、淫羊藿10 g。用法：每日1劑，水煎取汁300 mL，每次150 mL，分早、晚2次口服。中藥用藥時(shí)間不小于6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 均以入院后我院檢查的SCr、血尿素氮(BUN)、24 h尿蛋白定量指標(biāo)為參考值，觀察治療12個(gè)月以后各項(xiàng)檢查指標(biāo)的變化，分析治療效果。

1.4療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照2003年中國中西醫(yī)學(xué)會腎病專業(yè)委員會腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)[3]制定我院療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解：水腫消失，蛋白尿持續(xù)陰性，24 h尿蛋白定量<0.3 g，血肌酐下降≥30%；基本緩解：癥狀與體征基本消失，24 h蛋白尿定量持續(xù)減少≥50%，血肌酐下降20%～29%；有效：癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白定量減少25%～49%，血肌酐下降10%～19%；穩(wěn)定：癥狀和體征好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白定量減少10%～24%，血肌酐下降≤10%；無效：臨床表現(xiàn)無明顯好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白定量減少<10%或增加，血肌酐無下降或升高。總有效率=(完全緩解+基本緩解+有效+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組治療后臨床療效比較 治療組總有效率92.7%，對照組總有效率72.7%，2組治療后總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后SCr、BUN、24 h尿蛋白定量比較治療前2組SCr、BUN、24 h尿蛋白定量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后治療組各檢查指標(biāo)均較治療前顯著改善(P均<0.05)；對照組SCr、24 h尿蛋白定量與治療前比較有顯著改善(P均<0.05)，BUN無明顯差異(P>0.05)。治療后治療組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

3 討 論

IgAN是臨床常見的腎小球腎炎之一，同時(shí)也是導(dǎo)致終末期腎衰竭的主要原因，目前尚沒有統(tǒng)一有效的治療方案[4]。蛋白尿、初始腎小球?yàn)V過率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降、腎臟嚴(yán)重病理損傷、高血壓已被多數(shù)研究證實(shí)嚴(yán)重影響IgAN患者的腎臟累積生存率，成為了導(dǎo)致IgAN進(jìn)展至終末期腎病最重要的危險(xiǎn)因素[5]。臨床對于IgAN的治療多采用激素、免疫抑制劑等，雖可取得一定的療效，但部分患者可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。近年來，新型免疫抑制劑的出現(xiàn)在一定程度上減少了毒副作用的發(fā)生。MMF是一種抗代謝類免疫抑制藥，口服或靜脈給藥后吸收迅速，在體內(nèi)脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物麥考酚酸(mycophenolic acid，MPA)，MPA通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶阻止鳥嘌呤的合成，選擇性地抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增生，從而發(fā)揮免疫抑制作用[6]。陳偉光等[7]應(yīng)用潑尼松聯(lián)合MMF治療IgAN療效明顯，且能有效下調(diào)血清中血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，進(jìn)而從機(jī)體內(nèi)環(huán)境角度進(jìn)行有效的調(diào)節(jié)。向旭[8]應(yīng)用MMF聯(lián)合黃葵膠囊治療老年性IgAN，治療組總有效率可以達(dá)到94%，明顯高于對照組的74%，對照組患者經(jīng)治療后在尿蛋白排泄量、血清白蛋白、血肌酐、總膽固醇等方面均有明顯的改善。胡昭等[6]認(rèn)為，MMF在IgAN緩慢進(jìn)展型和快速進(jìn)展型的治療中可能有效，在IgAN表現(xiàn)為腎病綜合征者有肯定的療效。故MMF治療IgAN前景廣闊，但由于MMF價(jià)格昂貴、起效慢、使用周期長等因素，限制了MMF的臨床應(yīng)用。

表2 2組治療前后SCr、BUN、24 h尿蛋白定量比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

祖國醫(yī)學(xué)中IgAN可屬于 “尿血”“虛損”“腰痛”“水腫”“腎風(fēng)”等范疇，其中醫(yī)病機(jī)核心是“正虛邪實(shí)”，而“邪實(shí)”既是病理產(chǎn)物，又是誘發(fā)和加重IgAN的主要因素。萬廷信等[9]認(rèn)為，外感風(fēng)熱、下焦?jié)駸帷⑻禎窈脱鲎C是IgAN最常見的4類邪實(shí)證候，其中血瘀證對腎小球、間質(zhì)小管及血管均可累及，病理損害程度最重，且以慢性化病變?yōu)橹?，進(jìn)展至終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)大。于敏等[10]認(rèn)為，表現(xiàn)為血瘀的IgAN患者主要是血液流變學(xué)出現(xiàn)異常, 其與腎病病理有一定的關(guān)系。王麗萍等[11]通過研究發(fā)現(xiàn), IgAN患者中,>60%的患者臨床表現(xiàn)為球性硬化、血管病變。故有學(xué)者認(rèn)為IgAN血尿患者的主要病理為腎小球硬化、系膜增生, 所以臨床治療應(yīng)該采用活血化瘀的藥物治療,并在臨床應(yīng)用中取得了不錯(cuò)的療效[12]。現(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示，活血化瘀中藥具有擴(kuò)張腎臟血管、改善微循環(huán)、增加纖維蛋白的活性、減少血小板凝聚、清除免疫復(fù)合物、抑制增殖性病變等作用[13]。

在活血化瘀中藥中，川芎辛散溫通，功能活血化瘀，適用于各種瘀血阻滯病癥，其中川芎嗪是川芎的主要有效成分，其具有抗凝、抗血栓、抗脂質(zhì)氧化和提高腎小球?yàn)V過率的作用[14]。丹參有活血調(diào)經(jīng)、化瘀止痛、除煩安神的功效，其主要成分為丹參酮類和羅列酮類，現(xiàn)代藥理研究證明它可以改善血液流變性，降低全血黏度和血清、血漿比黏度，使紅細(xì)胞電泳速度加快，增加紅細(xì)胞變形能力和降低白細(xì)胞黏附性，使血液流變性得到改善，具有擴(kuò)張腎小動脈，增加腎血流量，減少水鈉潴留，降低肺動脈壓及抗血栓作用[15]。大黃有通腑泄?jié)帷?dǎo)滯化瘀、清熱解毒的功效，其主要有效成分包括大黃素、大黃酸等，具有抑菌、抗炎、增強(qiáng)免疫力等作用，有研究認(rèn)為通過使用不同濃度大黃素和大黃酸刺激高糖培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞均能影響腎小球系膜細(xì)胞的凋亡，且細(xì)胞形態(tài)變化及凋亡速度與藥物濃度呈正比[16]。紅花具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛的功效，曹譯心等[17]通過觀察紅花提取物對腎缺血再灌注損傷模型進(jìn)行干預(yù)所產(chǎn)生的影響，發(fā)現(xiàn)紅花可有效維持超氧化物歧化酶活性，穩(wěn)定清除腎損傷時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的自由基，從而有效減輕組織缺氧時(shí)的無氧代謝、減輕氮質(zhì)血癥、改善血液黏度、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。三七活血止血、散瘀止痛，并具有補(bǔ)血的作用，不僅能提高體液免疫功能，還具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗衰老、預(yù)防腫瘤等作用；三七皂苷是中草藥三七的主要藥理活性成分，具有活血化瘀、擴(kuò)張腎血管、改善血液循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用[14]。水蛭破血、逐瘀、通經(jīng)，何敏等[18]對重組水蛭素對大鼠腎纖維化影響及機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)水蛭及水蛭素通過下調(diào)TGF-β、α-SMA表達(dá)水平，抑制細(xì)胞外基質(zhì)增生及沉積，減輕肌成纖維細(xì)胞活化增生來防治腎纖維化。

本研究對照組患者應(yīng)用MMF治療，治療組患者在MMF的基礎(chǔ)上加用活血化瘀中藥治療。2組患者治療后腎功能均有不同程度的好轉(zhuǎn)，其中治療組總有效率明顯高于對照組，SCr、BUN、24 h尿蛋白定量均較對照組有明顯改善，且入組的110例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)。表明活血化瘀中藥能有效地增加腎臟的血液循環(huán)、阻斷和/或延緩腎臟纖維化的進(jìn)展，促進(jìn)患者腎功能的恢復(fù)。

綜上所述，應(yīng)用MMF聯(lián)合活血化瘀中藥治療IgAN慢性腎衰竭療效明顯，是一種安全、有效的治療方法，特別適用于有激素使用禁忌證的患者、激素及免疫抑制劑治療效果不佳的患者等。且在一定程度上減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減少了激素及免疫抑制劑的不良反應(yīng)，提高了療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

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