鐵代謝及鐵蛋白與心血管疾病關系的現狀分析

徐煒棉　郭金蓮　王燕琴

摘 要：鐵是一種雙面元素，鐵穩態的紊亂對部分組織有害。研究表明心臟是受鐵代謝紊亂影響的主要器官之一。鐵代謝障礙無論是缺乏還是超載，都與心血管疾病的發生率和死亡率增加有關。鐵蛋白是研究鐵狀態的唯一指標，被認為是診斷鐵狀態的最佳單一測定。就目前研究結果來看，多種心血管疾病與鐵代謝紊亂有關，如冠心病、心力衰竭、心肌病、阿霉素導致的心肌損傷及心肌缺血再灌注。明確鐵代謝紊亂引起細胞損傷的機制，并進一步研究鐵蛋白與鐵代謝紊亂所引起的心血管疾病的相關性，可以為臨床上提供便捷、準確的檢測方法，并可指導臨床治療。

關鍵詞：鐵超載；鐵缺乏；鐵蛋白；心血管疾病

中圖分類號：R541；R543 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.22.012

文章編號：1006-1959（2018）22-0039-04

Analysis of the Relationship between Iron Metabolism and Ferritin and Cardiovascular Diseases

XU Wei-mian1，GUO Jin-lian1，WANG Yan-qin2，LU Jun-kun3

（1.Graduate School of Jiamusi University，Jiamusi 154000，Heilongjiang，China；

2.Department of Ultrasound，Jiamusi University Hospital，Jiamusi 154000，Heilongjiang，China；

3.Department of Cardiology，Subject Two，the First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154000，Heilongjiang，China）

Abstract：Iron is a double-sided element， and the disorder of iron homeostasis is harmful to some tissues. Studies have shown that the heart is one of the major organs affected by iron metabolism disorders. Iron metabolism disorders， whether lacking or overloading， are associated with an increased incidence of cardiovascular disease and mortality. Ferritin is the only indicator of iron status and is considered to be the best single assay for diagnosing iron status. According to the current research results， a variety of cardiovascular diseases are associated with iron metabolism disorders， such as coronary heart disease， heart failure， cardiomyopathy， myocardial damage caused by doxorubicin， and myocardial ischemia-reperfusion. To clarify the mechanism of cell damage caused by iron metabolism disorder， and further study the correlation between ferritin and cardiovascular diseases caused by iron metabolism disorder， it can provide a convenient and accurate detection method for clinical， and can guide clinical treatment.

Key words：Iron overloadI；Iron deficiency；Ferritin；Cardiovascular diseases

鐵不僅參與血紅蛋白和紅細胞的生成，還是氧運輸和儲存的重要組成部分，同時鐵還是部分酶系統和代謝過程的一部分，然而鐵是一種雙面元素，鐵穩態的紊亂對部分組織有害。缺鐵主要與飲食攝入不足、女性圍絕經期出血以及非甾體抗炎藥引起的消化道出血等有關，而鐵超載是由于腸道吸收增加、胃腸外給藥或飲食攝入增加導致不同器官中過量鐵累積。心臟是受鐵代謝紊亂影響的主要器官之一。鐵代謝紊亂，無論是缺乏還是超載，都與心血管疾病發病率增加和死亡率增加有關[1-3]。從目前的研究結果看，嚴重的鐵超載與心臟損傷有關，而缺鐵與心衰患者的預后不良有關。鐵蛋白是研究鐵狀態的唯一指標，被認為是診斷鐵狀態的最佳單一測定，是鐵缺乏癥的高度特異性指標。H亞基和L亞基按不同比例組成鐵蛋白，其中含H亞基多的鐵蛋白主要位于心臟，含L亞基多的則主要存在于肝臟和脾臟中。在體內，鐵蛋白一方面可將過量的亞鐵轉化成無害的三價鐵貯存，以降低二價鐵對細胞的毒性作用；另一方面通過在腸粘膜細胞中與過多的鐵結合，減少鐵吸收入血，從而發揮調節鐵吸收的作用。本文從以下幾個方面對目前有關鐵代謝及鐵蛋白與心血管疾病的研究現狀進行總結。

1鐵蛋白與冠心病

1981年，蘇利文提出“鐵假說”，認為鐵超載可能與冠心病的發生發展有關，該假設是基于鐵超載參與體內氧化反應，產生大量氧自由基，同時還促進低密度脂蛋白氧化，這又會損害血管并加速冠狀動脈粥樣硬化的進程。隨后大量研究也發現鐵超載參與冠心病的發生發展，且鐵蛋白與冠脈狹窄程度Genisini積分顯著相關，鐵蛋白>200 μg/L，其心肌梗死發生率是≤200 μg/L的2.2倍[4]。近幾年一些研究表明[5，6]，鐵蛋白與冠心病的發生發展沒有關聯，而轉鐵蛋白與冠心病的風險相關，與鐵蛋白相比，轉鐵蛋白受炎癥等影響較小。目前針對鐵與冠心病的相關性研究結果并不一致，這可能與不同研究選用的鐵代謝指標不同，以及研究人群、研究方法、樣本量的差異等有關。若證實鐵參與冠心病的發生發展，同時鐵蛋白與冠心病存在相關性，則可通過早期檢測鐵蛋白數值，指導臨床適當限制鐵攝入和應用螯合劑等方法來預防和減少冠心病的進展，從而減少心血管事件的發生。

2鐵蛋白與心力衰竭

在心衰患者中，缺鐵非常普遍，發生率為30%～50%，但常常容易被忽視，由于它導致心臟和外周肌肉功能障礙，伴有鐵缺乏的心力衰竭的患者預后更差，故缺鐵與心衰臨床預后較差和死亡風險較高有關[7]。因此，除了慢性腎功能不全、貧血和糖尿病之外，鐵缺乏還作為慢性心力衰竭的新合并癥以及新的治療靶目標出現。鐵缺乏（ID）定義為血清鐵蛋白<100 μg/L（絕對ID）或鐵蛋白100～299 μg/L，轉鐵蛋白飽和度<20%（功能性ID）。研究發現[8]，在慢性心力衰竭患者中，缺鐵患者占40%，缺鐵與患者的生活能力下降和死亡風險增加有關，并且被視為預測心力衰竭的獨立危險因素，給予患者補鐵治療后再住院風險有所改善。不同的病理生理機制可以解釋低鐵蛋白水平與HF事件之間的關聯。首先，在缺鐵的情況下，肌肉氧化酶和呼吸蛋白的濃度和活性降低，導致細胞能量學損傷；其次，肌組織結構的改變，如線粒體腫脹等，從而影響ATP的生成；再次，鐵缺乏影響細胞增殖周期，有絲分裂停滯在G1/S期和細胞凋亡；另外，與貧血無關，它可能會增加兒茶酚胺水平，導致心臟肥大[9，10]。總之，這些細胞內和神經激素的紊亂可能與心衰的發生發展有關。從目前研究結果看，絕對鐵缺乏與早期再入院風險過高有關，若該研究結果成立，則可通過靜脈補鐵改善患者生產和生活能力。然而近幾年有研究顯示鐵代謝障礙，無論是低或高鐵蛋白血清水平，都與一般人群中發生心力衰竭事件的風險有關，即使并沒有發生貧血，這些研究結果表明，鐵的不平衡可能在心力衰竭的發展中起作用，進一步研究顯示與鐵蛋白水平正常的患者相比，鐵蛋白水平低的患者比鐵蛋白水平高的患者心力衰竭的患病風險更高[11]。然而上述研究主要是集中在射血分數減少的心力衰竭（HFrEF）上，而有關鐵缺乏在急性心力衰竭和射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）中所起作用的證據則十分有限。

3鐵蛋白與心肌病

心肌病可被分為原發性和繼發性心臟病。原發性心肌病的病因常常無法解釋，因此他們的治療僅限于一般心力衰竭管理。相比之下，在繼發性心肌病中，對潛在病因的識別和采取有效的措施，可在早期防止心力衰竭的發展。近年來，鐵過載性心肌病（IOC）一詞被用來描述由心肌中鐵積聚導致的心肌病繼發形式。近來吸引研究者注意的是：一方面，鐵過載與某些血液疾病相關聯；另一方面，鐵過載的準確識別和有效管理現在已經成為可能。鐵過載性心肌病診斷要求：①鐵超載（血清鐵蛋白>300 ng/ml，轉鐵蛋白飽和度>55%）；②CMR T2值<20 ms；③心臟病證據。

鐵超負荷的主要形式被稱為遺傳性或原發性血色病，它是由編碼鐵代謝相關蛋白質的基因突變引起的常染色體疾病[12]。這種情況下的鐵超載是由于腸鐵吸收增加和鐵代謝進一步紊亂所致。目前根據涉及的基因突變分為4種類型，其中在類型2中，內分泌和心臟并發癥更明顯，心臟衰竭在30歲之前是常見的死亡原因[11]。繼發性鐵超負荷主要是由過量的胃腸道外給藥引起的，主要與輸血依賴性的遺傳性或獲得性貧血有關，如遺傳性血紅蛋白病、骨髓增生異常綜合征（MDS）、骨髓纖維化、再生障礙性貧血、鐵粒幼細胞性貧血。與繼發性鐵超負荷相關的其他疾病包括慢性肝病，如酒精性肝硬化、遲發性卟啉病、終末期腎病靜脈注射鐵劑、極度飲食攝入，以及一些影響鐵代謝的罕見疾病，如先天性轉鐵蛋白血癥等。

鐵以鐵蛋白、含鐵血黃素和游離鐵的形式儲存在肌細胞中，后者是最活躍的。游離鐵通過Fenton反應將亞鐵轉化為三價鐵，產生有毒的羥自由基，同時，通過L-型鈣通道增加二價鐵運輸也導致心肌細胞鈣轉運紊亂和興奮-收縮偶聯受損，這可能反過來參與了心臟舒張和收縮功能障礙的發展。除了直接的心肌損傷外，鐵超負荷還可能通過對其他器官的影響間接影響心臟。例如，肝功能障礙，內分泌病（糖尿病，甲狀腺功能減退癥，甲狀旁腺功能減退癥）以及由鐵超載引起的免疫缺陷可能有助于鐵過載性心肌病的發生發展[13]。在心臟中，鐵沉積最初發生在心室肌，隨后出現在心房心肌和傳導系統[14]。心外膜鐵濃度一般高于心內膜下的濃度，但最近研究顯示嚴重IOC患者的不同心室層面鐵沉積無明顯區別[15]。

目前IOC的兩種表型已經確定：①擴張型：其特征在于左心室重塑導致心腔擴張和LVEF降低；②限制型：其特征在于通過限制左心室充盈引起左心室舒張功能障礙，進而導致肺動脈高血壓和隨后的心室擴張[16]。在疾病的早期階段，心肌鐵超負荷表現為舒張期左心室功能障礙，此時測得血清鐵蛋白濃度明顯升高。舒張期左心室功能受限，具有假性正常化或限制性充盈模式，伴/不伴左心房擴大[17，18]。如果鐵過載的原因依然存在，并且沒有開始適當的鐵螯合療法，則大多數IOC患者發生左心室重塑，最終導致左心室擴張和LVEF降低，即所謂的IOC擴張型[16]。或者限制左心房充盈和右心室擴張，增加肺動脈壓，但此時保留LVEF（限制型）[17，18]。值得注意的是，雖然超聲心動圖可以確定鐵對心肌結構和功能的影響，但在血紅蛋白病和其他血液病患者中，左心室舒張功能障礙和LVEF降低可能被貧血引起的高輸出狀態所掩蓋，且不能準確預測心肌鐵含量。心臟磁共振成像（CMR）與T2測定可定量評估心肌鐵負荷和準確LVEF，然而，該技術的廣泛實施仍然受到部分發展中國家供應有限的限制[19]。而基礎實驗室檢查包括血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度可以診斷鐵超負荷，血清鐵蛋白預測因子隨輸血次數呈線性增加，故為監測鐵螯合療法提供了一種簡單的方法。通過鐵螯合劑可以更好地控制鐵超載，如果出現心力衰竭的癥狀和體征和/或功能性或結構性心臟功能障礙的客觀證據，應對患者進行強化鐵螯合治療和常規心力衰竭藥物治療，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑和β受體阻滯劑，在出現急性心力衰竭的患者中，根據臨床需要使用袢利尿劑、正性肌力藥、腎替代療法和機械循環支持。通過測定鐵蛋白的量指導臨床鐵螯合療法治療鐵過載是預防和治療鐵過載性心肌病的關鍵。

4阿霉素導致的心肌損傷

阿霉素又稱多柔比星，為蒽環類抗生素，常作為抗腫瘤藥物而被廣泛用于臨床。然而大量回顧性研究表明，阿霉素存在嚴重的心臟毒性，且具有劑量依賴性。但是，由于阿霉素在腫瘤的治療中起重要作用，故仍然在臨床上被廣泛應用。所以為減少阿霉素的心臟毒性作用，一方面在保證藥物療效的情況下，盡量減少其藥物劑量，另一方面使盡可能明確阿霉素所致心肌損傷及機制，以指導臨床預防和減少其心臟損傷。目前研究主要集中在氧自由基、鈣超載、鐵代謝紊亂等方面的影響。關于鐵代謝紊亂方面，正常情況下，心肌細胞中只有極少量具有生物活性的游離鐵，而鐵蛋白是心肌細胞中鐵的主要儲存形式，它可以防止鐵離子的溢出，從而避免其對細胞、組織的損害。但阿霉素進入細胞后，形成阿霉素-Fe3+復合物，其本身不僅是強氧化劑，而且還可以釋放Fe3+，參與Haber-Weiss反應，生成大量氧自由基，進而破壞細胞內的有機成分和生物膜，損傷細胞功能。目前臨床上主要是應用鐵螯合劑右丙亞胺預防阿霉素所致慢性心臟毒性，但右丙亞胺也存在弊端，一方面可加重化療藥物引起的骨髓抑制，另一方面研究發現其可能會干擾癌癥的治療。近年來，研究表明，苦參堿可減少阿霉素所致的心肌損傷，其作用機制主要是保護線粒體功能、提高線粒體Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性、減少氧化應激，從而達到保護心臟的作用，但是苦參堿對阿霉素所致心肌細胞損傷的保護作用的相關機制仍有待于進一步深入研究，這將為今后臨床上預防和治療阿霉素所致的心肌損傷提供新的思路和理論依據[20]。

5心臟缺血再灌注損傷

急性心肌梗死由于經皮冠狀動脈介入（PCI）技術在臨床的廣泛應用，其死亡率明顯減少。然而，矛盾的是，再灌注會誘發損傷，從而導致心肌梗死后的不良結局。因此，幫助缺血心臟應對再灌注的不良后果并保護其免受缺血/再灌注（I/R）損傷是至關重要的。目前對于I/R損傷機制的研究表明，它是多因素共同作用的結果，其中鐵超載是重要的因素之一。心肌細胞缺血30 min后，細胞內pH值會下降，酸性環境下鐵蛋白會釋放結合的Fe3+，隨后被還原成Fe2+，進而參與催化產生氧自由基。氧自由基包括超氧陰離子、過氧化氫和羥基，其中羥基是強氧化劑，它不被任何已知的生物抗氧化劑清除，并導致脂質膜的過氧化。在生物體系中，它是在過渡金屬的存在下形成的，特別是作為催化劑的鐵。由于鐵傳播ROS的作用，中和它可能有效減少I/R 期間的組織損傷。

6總結

鐵含量異常，包括鐵缺乏和鐵超載，均會通過多種復雜的機制引起心肌細胞損傷，進而影響心肌細胞功能，在臨床上則表現為各種心血管疾病。鐵代謝紊亂損傷心肌細胞的機制尚不十分明確，就目前研究結果來看，鐵超載主要是通過參與氧自由基生成，進而造成細胞損傷，而鐵缺乏則主要是通過多種途徑影響ATP的生成。現需亟待解決的問題是首先要明確鐵代謝紊亂引起細胞損傷的機制，其次是進一步研究鐵蛋白與鐵代謝紊亂所引起的心血管疾病的相關性，從而為臨床上找到一種便捷、準確的檢測方法提供理論依據，并可指導臨床治療。

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收稿日期：2018-9-15；修回日期：2018-9-25

編輯/王海靜