Ra-223聯(lián)合戈舍瑞林治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效

包鵬飛 葉俊杰 徐昭宇 張會(huì)江

前列腺癌是男性較常見的惡性腫瘤，該病發(fā)病隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，且以骨轉(zhuǎn)移多見。而臨床研究證實(shí)，晚期骨轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致患者局部劇烈疼痛，并增加病理性骨折及高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生存期［1］。而針對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移病灶，放療仍是主要治療手段，但多數(shù)放療藥物效果不理想［2］。近年來，二氯化鐳-223（Ra-223 dichloride）因其可有效緩解骨痛癥狀、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)、給藥方便等優(yōu)點(diǎn)而被臨床所認(rèn)可［3］。戈舍瑞林可抑制睪酮分泌，對(duì)延長(zhǎng)患者生存期及改善生存質(zhì)量具有一定療效［4］。本文比較Ra-223單獨(dú)給藥與聯(lián)合戈舍瑞林給藥的臨床療效及安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2014年5月至2016年5月本院前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者84例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）前列腺穿刺組織病理活檢確診為前列腺癌。（2）前列腺特異性抗原（PSA）≥10ng/ml。（3）患者主訴骨痛，且疼痛部位集中于腰、腰骶及骨盆區(qū)域。（4）CT、MRI及ECT顯示骨骼病灶處有成骨性或溶骨性破壞或病理性骨折。（5）骨病灶病理診斷證實(shí)。以上（4）、（5）需至少符合其中一項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有肝、腦、肺等臟器遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。（2）合并嚴(yán)重心、肝、腎臟器功能障礙。（3）治療前3個(gè)月內(nèi)接受化療、放療或全身骨核素治療。（4）失訪患者。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組或觀察組，每組各42例。對(duì)照組平均年齡（64.3±14.2）歲。初治38例、復(fù)發(fā)4例。觀察組平均年齡（65.1±14.6）歲。初治35例、復(fù)發(fā)7例。兩組在年齡、初治/復(fù)發(fā)病例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 為預(yù)防睪酮升高加重病情，兩組患者均在給藥前2周口服比卡魯胺（浙江海正藥業(yè)股份有限公司）50mg，1次/d。對(duì)照組給予Ra-223（美國(guó)拜耳公司）50kBq/kg，靜脈注射，1次/4周，共靜脈注射6次。觀察組在對(duì)照組相同治療基礎(chǔ)上，給予醋酸戈舍瑞林（英國(guó)阿斯利康）3.6mg/次，皮下注射，1次/4周，治療周期均＞6個(gè)月。治療過程中，兩組患者均按照癌癥三級(jí)止痛階梯療法輔助應(yīng)用止痛藥物。其中輕度疼痛給予非阿片類止痛藥，如對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬等；中度疼痛給予弱阿片類，如鹽酸曲馬多、氟比洛芬酯、可待因等；重度疼痛給予強(qiáng)阿片類，如嗎啡、美施康定等。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) （1）骨轉(zhuǎn)移灶療效：于治療前及治療6個(gè)月后，根據(jù)患者全身骨顯像結(jié)果，按骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)分布分為0個(gè)、1～2個(gè)、3～5個(gè)及≥6個(gè)。（2）骨痛：采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）對(duì)患者治療前及治療結(jié)束時(shí)疼痛程度進(jìn)行評(píng)分，總分10分，得分越高，疼痛越嚴(yán)重。（3）生活質(zhì)量評(píng)分：依據(jù)Karnofsky（KPS）評(píng)分量表對(duì)兩組患者治療前后生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，其中當(dāng)治療后KPS評(píng)分增加≥10分，為生活質(zhì)量改善；KPS評(píng)分減少≥10分，為生活質(zhì)量下降；KPS評(píng)分增減?。?0分，為生活質(zhì)量穩(wěn)定。生活質(zhì)量改善率=生活質(zhì)量改善人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。（4）PSA及f-PSA檢測(cè)：分別于治療前及治療6個(gè)月后采集患者血清，根據(jù)酶聯(lián)免疫法，采用試劑盒檢測(cè)血清中PSA及f-PSA。（5）治療效果：參考《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南手冊(cè)》［5］，在治療后3個(gè)月按照治療效果分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、惡化：其中完全緩解是指患者疼痛感消失，PSA＜4ng/mL，并維持＞1個(gè)月；部分緩解是指患者疼痛感有所緩解，PSA水平較治療前下降幅度≥50%，且維持＞1個(gè)月；穩(wěn)定是患者疼痛感無變化，PSA水平較治療前下降＜50%或維持時(shí)間＜1個(gè)月；惡化是指患者疼痛加重，影響日常生活，PSA水平與治療前無異或加重?？陀^緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（6）安全性評(píng)估：對(duì)兩組治療前及治療后行血常規(guī)檢查，并記錄兩組患者在治療及隨訪期間所出現(xiàn)的治療不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，行成組t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨轉(zhuǎn)移灶情況 治療后，兩組患者骨轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=1.971，P=0.049），見表1。

表1 兩組患者治療前后骨轉(zhuǎn)移灶分布情況

2.2 骨痛 治療前，兩組患者VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組患者VAS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分（x±s）

2.3 生活質(zhì)量比較 治療后兩組患者生活質(zhì)量均較治療前有所改善，其中對(duì)照組生活質(zhì)量改善18例，改善率42.8%，觀察組生活質(zhì)量改善28例，改善率66.7%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.805，P=0.028）。

2.4 PSA及f-PSA水平 治療后兩組患者在上述2個(gè)指標(biāo)中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后PSA及f-PSA值比較（x±s）

2.5 治療效果比較 觀察組客觀緩解率52.4%高于對(duì)照組客觀緩解率33.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.043，P=0.041），見表 4。

表4 兩組患者治療客觀緩解率比較［n（%）］

2.6 藥物不良反應(yīng)率 兩組患者藥物不良反應(yīng)主要集中在用藥后1周，且給予對(duì)癥治療后均有所緩解。兩組患者在發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、血肌酐異常、血鈣異常及血液毒性發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5，且治療后白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表6。

表5 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率［n（%）］

表6 兩組患者白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞數(shù)比較（x±s）

3 討論

臨床數(shù)據(jù)顯示，約70%～80%前列腺癌患者存在骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。而骨轉(zhuǎn)移后伴隨明顯骨痛，已嚴(yán)重影響患者日常生活，造成患者生活質(zhì)量急劇下降，是導(dǎo)致患者死亡的重要因素。因此，緩解患者骨痛癥狀，減少骨轉(zhuǎn)移灶對(duì)于前列腺癌治療具有重要意義。以往臨床治療中，多采用親骨性強(qiáng)、可被骨性和溶骨性病灶吸收的放射性物質(zhì)作為骨轉(zhuǎn)移患者的主要治療藥物［6］。如Ra-223、89SrCl2等。但隨著對(duì)骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，VEGF、MET、β-2腎上腺素信號(hào)通路及雄激素受體信號(hào)通路等均參與骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，而這也為抗癌治療提供了新的思路［7］。

Ra-223是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)兼具有緩解骨痛及延長(zhǎng)生存期的放射性藥物［8］。其可釋放較高的能力，并具有較小的組織穿透力，從而可產(chǎn)生強(qiáng)效、局部的細(xì)胞毒殺死效應(yīng)。戈舍瑞林是一種促黃體生成素釋放激素類似物，可有效抑制睪酮分泌。此外，有研究發(fā)現(xiàn)戈舍瑞林還可下調(diào)VEGF表達(dá)，抑制血管生成；并提高機(jī)體CD4+和CD8+T 細(xì)胞比例，調(diào)節(jié)免疫功能［9］。因此，Ra-223與戈舍瑞林在治療效果上可能存在一定互補(bǔ)機(jī)制。本資料結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合用藥可提高臨床治療效果。首先作為骨基質(zhì)中主要成分，羥基磷灰石可與癌細(xì)胞混雜，使癌細(xì)胞大量富集，并根植于新舊病灶［10］。而Ra-223可模擬并替代鈣沉積在骨轉(zhuǎn)換增多處，并發(fā)射α離子殺傷局部腫瘤組織［11］。因此，無論是對(duì)照組或觀察組，其骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量及骨痛VAS評(píng)分均較治療前有所減少或降低。且觀察組患者兩項(xiàng)指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對(duì)照組。這可能與戈舍瑞林可抑制VEGF具有一定相關(guān)性。大量的血管生成為癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供了便利，而VEGF正是其中重要的調(diào)節(jié)蛋白。因而，當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，Ra-223的直接殺傷作用與戈舍瑞林的抑制血管作用產(chǎn)生一定的協(xié)同作用。另外，骨痛癥狀是影響患者生活質(zhì)量的重要因素，當(dāng)癥狀緩解，疼痛減輕，患者可進(jìn)行日常生活時(shí)，其生活質(zhì)量也會(huì)有所提升。而從生活質(zhì)量改善情況可知，觀察組66.7%高于對(duì)照組42.8%，與兩組患者骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量及骨痛VAS評(píng)分趨勢(shì)相符合。

針對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，減輕癥狀是首要目標(biāo)，但抑制腫瘤進(jìn)展，甚至治療腫瘤是最終目的。而PSA及f-PSA則是目前判斷前列腺癌患者病情最為簡(jiǎn)便的指標(biāo)之一［12］。本資料結(jié)果顯示，Ra-223可降低血清PSA及f-PSA水平，這或與癌細(xì)胞直接殺死有關(guān)［13］。而聯(lián)合戈舍瑞林的觀察組患者，其血清PSA及f-PSA水平下降幅度高于對(duì)照組。由于戈舍瑞林可通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)來抑制睪酮水平，進(jìn)而對(duì)前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)起到抑制作用［14］。因此，聯(lián)合用藥在治療前列腺癌中更具有優(yōu)勢(shì)。此外，由于觀察組在骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量減少、骨痛減輕程度及反映腫瘤病情的PSA、f-PSA指標(biāo)改善程度上均優(yōu)于對(duì)照組，因而，觀察組客觀緩解率52.4%也顯著高于對(duì)照組33.3%。另外，雖然觀察組增加戈舍瑞林給藥，但在藥物不良反應(yīng)發(fā)生率上，兩組間并未有明顯差異，可見聯(lián)合用藥并不會(huì)增加安全性問題。

綜上所述，Ra-223聯(lián)合戈舍瑞林可有效緩解前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨痛癥狀，減少骨轉(zhuǎn)移灶，降低PSA及f-PSA水平，提高生活質(zhì)量及客觀緩解度。由于Ra-223臨床應(yīng)用時(shí)間較短，有文獻(xiàn)報(bào)道其能延長(zhǎng)患者生存期［15］，本文尚未深入探討，后續(xù)仍需在擴(kuò)大病例樣本量的基礎(chǔ)上，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，從而獲得更為可信的結(jié)論。

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