阿帕替尼及卡培他濱治療晚期胃癌的療效及不良反應觀察

胡佳楠 徐益元 李廷 虞偉妃

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率存在明顯的地區(qū)差異，其中日本、中國、東歐、中南美洲發(fā)病率較高，其中我國胃癌新發(fā)和死亡病例分別占世界總數(shù)的46.9%和47.7%［1］。約70%左右的胃癌患者在診斷時已處于進展期，需要接受系統(tǒng)的治療，50%的患者已經(jīng)失去外科手術(shù)機會，其整體生存期低于1年［2］。本文比較阿帕替尼與卡培他濱治療三線及以上藥物治療失敗的晚期胃癌患者療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2016年8月本院收住接受治療符合入組標準的晚期胃癌患者68例，其中男37例，女31例；年齡18～70歲。納入標準：（1）經(jīng)病理學或細胞學確診的晚期胃癌患者。（2）臨床分期為IV期。（3）曾經(jīng)二線以上化療（化療方案中不含有卡培他濱藥物）后末次復查進展者。（3）至少具有≥1個可評價靶病灶。（4）PS評分0～2分。（6）年齡18～70歲。（7）肝腎功能及血常規(guī)基本正常，無化療禁忌。隨機分為兩組：阿帕替尼組（35例）及卡培他濱組（33例）。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較［n（%）］

1.2 方法 阿帕替尼組：予以阿帕替尼500mg口服，1次/d，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應。卡培他濱組：予以1250mg/（m2·次）口服，2次/d，d1～14，21d為1個周期，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應。兩組均每個月進行影像學評價療效。分別在治療前進行基線評價，之后每個治療周期后進行評價，直至疾病進展或連續(xù)評價6個周期。

1.3 觀察指標 療效評價參照RECIST 1.1實體瘤療效評價標準［3］進行近期療效評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），以CR+PR為客觀緩解率（ORR）。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。無進展生存時間（PFS）為自隨機化分組開始至腫瘤進展或死亡的時間。治療毒性反應評價參照CTCAE 3.0標準。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較用Fisher確切概率法，生存分析采用Kaplan-Meier生存分析方法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 兩組患者治療療效評價見表2。

表2 兩組患者近期療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者生存時間比較 阿帕替尼組和卡培他濱組患者的中位PFS分別為3.6個月（95%置信區(qū)間2.925～4.275）和 3.5個月（95% 置信區(qū)間 3.168～4.032），兩組中位生存時間，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.624）。見圖1。

圖1 兩種藥物治療后Kaplan-Meier生存曲線圖

2.3 不良反應評價 卡培他濱組白細胞減少及血小板減少較阿帕替尼組明顯偏高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。阿帕替尼組高血壓、蛋白尿較卡培他濱組明顯偏高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者手足綜合征發(fā)生率均較高，但這些不良反應多為輕中度，經(jīng)臨床對癥支持治療均得到有效控制。見表3。

表3 兩組患者毒副反應情況比較

3 討論

阿帕替尼是一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑，是我國自主研發(fā)并上市的一種小分子血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體抑制劑，是一種抑制VEGFR-2的小分子TKI，可與血管內(nèi)皮生長因子VEGFR-2等配體結(jié)合，抑制腫瘤新生血管的形成［4］，是全世界第一個治療晚期胃癌，被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是晚期胃癌標準化療失敗后可以明顯延長生存期的單藥，是胃癌靶向藥物中唯一一個口服制劑，耐受性好，可提高患者依從性。阿帕替尼的Ⅲ期臨床研究［5］中，阿帕替尼組中位總生存期（mOS）為6.5個月，較對照組延長1.8個月（P=0.0149），死亡風險降低約30%；阿帕替尼組與對照組的mPFS分別為 2.6個月和 1.8個月（P＜0.0001），ORR分別為2.84%和0（P=0.1695），而DCR分別為42.5% 和8.79%（P＜0.0001）。臨床前數(shù)據(jù)顯示無論單獨應用阿帕替尼還是聯(lián)合化療［6］應用均可抑制大鼠主動脈環(huán)上異種移植物的生長。卡培他濱是新一代腫瘤內(nèi)激活藥物，特異性強避免對正常組織的損害［7］。是一種對腫瘤細胞有選擇性活性的口服細胞毒制劑［8］。口服卡培他濱的藥物代謝規(guī)律與5-FU連續(xù)靜脈灌注相似。口服給藥方式方便，口服后經(jīng)胃腸道完整吸收，經(jīng)過獨特的3步激活機制，最后在到達腫瘤組織后轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶而發(fā)揮細胞毒作用，因而其抗腫瘤作用增強，而毒副作用明顯減少。本資料結(jié)果顯示阿帕替尼組患者近期療效提示DCR比卡培他濱組高（P＜0.05），近期療效阿帕替尼組優(yōu)于卡培他濱組，兩組中位生存期無明顯差異。關(guān)于耐受性及副反應方面，阿帕替尼組發(fā)生高血壓病及蛋白尿發(fā)生率偏高，高血壓是抗血管生成抑制劑，特別是 VEGF/VEGFR抑制劑最常見的不良反應之一，可以引起繼發(fā)性高血壓或使原有的高血壓病情加重。阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，高血壓的發(fā)生率為36.32%，其中Ⅲ級高血壓發(fā)生率5.38%，未見Ⅳ級高血壓。原有高血壓病患者血壓控制不佳（＞150/100mmHg），或有高血壓合并血栓病史，需要長期服用抗凝藥物的患者應該慎用阿帕替尼。阿帕替尼藥物應用引起的高血壓，一般推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（如維拉帕米和地爾硫卓）能夠抑制CYP3A4系統(tǒng)，不建議采用該類藥物控制阿帕替尼所致高血壓。在阿帕替尼的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，蛋白尿的發(fā)生率為44.36%，其中Ⅲ級蛋白尿發(fā)生率11.4%。蛋白尿一般在阿帕替尼服藥后3周左右發(fā)生，系可逆性的，可以通過暫停給藥或劑量下調(diào)而緩解，無嚴重的腎臟損傷發(fā)生，一般不需特殊處理。一旦出現(xiàn)腎功能損傷或腎病綜合征，必須立即停藥，且積極進行支持對癥治療。本資料中有2例患者血壓升高較明顯，其中1例本身有高血壓疾病，且對阿帕替尼治療為有效（PR），經(jīng)心內(nèi)科住院調(diào)整血壓，之后調(diào)整降壓藥物后，最終血壓控制在150～160/80～90mmHg。本資料中蛋白尿患者基本無癥狀，定期復查尿蛋白無進行性加重，腎功能均正常，未進一步專科處理。

總之，阿帕替尼副反應較輕，耐受性不遜于口服化療藥物卡培他濱，且骨髓抑制、惡心嘔吐較卡培他濱輕，發(fā)生率低，長期用藥耐受性較卡培他濱好，能顯著提高晚期胃癌患者的生活質(zhì)量及疾病控制率，延長患者的生存時間，有利于臨床獲益，值得推廣應用。目前臨床上阿帕替尼大多數(shù)是單藥用于三線或三線以上晚期胃癌患者，是否可以把阿帕替尼提前用于二線或更早治療可能帶來更大的臨床效益等問題，仍然需要大量的高質(zhì)量隨機、對照前瞻性臨床實驗研究。

［1］ Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al. Global cancer statistics,2012. CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

［2］ Cunningham SC, Schulick RD. Palliative management of gastriccancer. Surg Oncol,2007,16(4):267-275.

［3］ Zuo RC,Apolo AB,DiGiovanna JJ,et al. Cutaneous adverse effects associated with the tyrosine-kinase inhibitor cabozantinib.JAMA Dermatol,2015,151(2):170-177.

［4］ Poprach A,Pavlik T,Melichar B,et al. Skin toxicity and efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic renal cell carcinoma:A national registry- based study.Ann Oncol,2012,23(12):3137-3143.

［5］ Li J, Zhao X, Chen L, et al.Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies. BMC Cancer,2010,10: 529.

［6］ Lankhorst S,Kappers MH,van Esch JH,et al. Hypertension during vascular endothelial growth factor inhibition: focus on nitric oxide,endothelin1,and oxidative stress.Antioxid Redox Signal,2014, 20(1):135-145.

［7］ Qin SK. Phase III study of apatinib in advanced gastric cancer:A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol(Meeting Abstracts), 2014, 32(15_suppl): 4003.

［8］ 顧軍,董章霞.XELOX方案在消化道腫瘤中的應用進展.醫(yī)學研究生學報,2010,23(10):1108-1111.