CAF同步卡培他濱再程放療治療直腸癌術后復發的療效及對免疫功能的影響

鐘 軒，王紅鈺，鄭寶軍，王愛軍，馮俊偉

(1.河北省唐山市開灤總醫院普外科 063000；2.河北省唐山市工人醫院腫瘤外科 063000)

目前，隨著全直腸系膜切除術的應用與規范化的綜合治療，直腸癌療效取得了一定程度的提高，但因直腸解剖結構的特殊性，術后局部復發率較高[1]。直腸癌術后復發患者常伴有出血、會陰部墜脹、疼痛不適等臨床癥狀，再次手術的機會較少，依從性較差。放療是其重要的局部治療手段，通過加速超分割(CAF)勾畫出殘留病灶范圍相對應的靶區，進行針對性放療，可明顯提高直腸癌的局部控制率，但該方法存在一定的不良反應。卡培他濱是一種新型細胞毒類藥物，聯合CAF能夠降低不良反應，提高治療效果[2]。本研究對河北省唐山市開灤總醫院收治的71例直腸癌手術復發患者采用CAF同步卡培他濱再程放療治療，并分析患者近期療效、血清腫瘤標志物、免疫細胞水平及不良反應，為臨床治療提供有效依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年5月至2016年9月在河北省唐山市開灤總醫院進行直腸癌手術復發患者的臨床資料。納入標準：(1)所有患者均行直腸癌根治術，并經病理診斷證實為直腸腺癌[3]；(2)預計生存期>6個月者；(3)KPS評分≥70分者；(4)術后復發半年以上，復發后沒有進行放、化療治療。排除標準：(1)有盆腔放射治療史和正在進行化學治療者；(2)病灶已發生遠處轉移者；(3)合并嚴重心血管、肝、腎等器官嚴重疾病者。根據納入、排除標準共納入71例研究對象，男39例，女32例；年齡41～68歲，平均(52.64±9.68)歲。根據TNM分期，其中Ⅰ期26例，Ⅱ期28例，Ⅲ期10例，Ⅳ期7例。所有患者均簽署知情同意書，依從性較好。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者在3D-CRT定位前空腹6 h，膀胱充盈，保持俯臥位，使用負壓袋固定?；颊弑３制届o狀態下進行CT增強掃描，每層4 s，厚度為2.5～5 cm，將其CT圖像傳輸至治療計劃系統，CT室醫師勾畫出靶體積與危險器官，肉眼靶體積(GTV)為可見的復發轉移病灶，GTV外放10 mm是臨床靶區(CTV)，CTV外放10 mm為計劃靶區(PTV)。利用射野方向觀視(BEV)與醫生方向觀視(REV)綜合設計出4～6個共面適形照射野，其中95%等劑量曲線含有PTC，邊緣劑量為1.2 y/f，每天2次，每次間隔6 h，每周5 d，選擇6MV-X線。

每周36 Gy/30 f后進行CT復查，并以此為依據，判斷是否實施手術治療，若不能開展手術則重新勾畫靶區，繼續進行CAF，總劑量Dt為52.8～57.6 Gy。在放療的同時口服卡培他濱(國藥準字H20073024，上海羅氏制藥有限公司)850 mg/m2，每天2次。放療結束后化療2個療程，每個療程為5 d。

1.2.2 觀察指標 所有患者治療前后于早晨8點空腹抽取3 mL肘靜脈血，進行10 min離心，提取上清液，保存至-20 ℃待檢。使用免疫熒光法檢測T淋巴細胞CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞水平，試劑盒購自上?；骺萍加邢薰尽z測過程均嚴格按照試劑盒說明書進行。觀察并記錄患者肝功能損害、腎功能損害、消化道反應和周圍神經炎情況。記錄、比較患者治療前后T淋巴細胞CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞水平。臨床癥狀緩解標準[4]：完全緩解為病灶消失，部分緩解為病灶縮小大于或等于50%，病情穩定為病灶縮小小于50%，病變進展為病灶增大大于或等于25%?？傆行?部分緩解率+完全緩解率。

2 結 果

2.1 隨訪 所有患者治療結束后每隔3個月隨訪1次，平均隨訪時間(1.85±0.61)年，隨訪率100%。71例患者中有2例患者因重度腹瀉停止化療，退出研究。

2.2 患者近期療效和生存期 69例患者中完全緩解11例(15.94%)，部分緩解42例(60.87%)，病情穩定12例(17.39%)，病變進展4例(5.80%)，臨床總有效率為76.81%?；颊?年生存率為84.06%,局部控制率為59.64%；2年生存率為62.32%，局部控制率為42.64%。

2.3 患者再次化療前后T淋巴細胞水平比較 患者經過再次化療后T淋巴細胞與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1

表1 化療前后T淋巴細胞水平比較

2.4 患者不良反應情況 本研究69例患者出現肝功能損傷2例(2.90%)、腎功能損傷1例(1.49%)、消化道反應21例(30.43%)、周圍神經炎8例(11.59%)。所有不良反應均小于Ⅳ級。見表2。

表2 患者不良反應情況[n(%)]

3 討 論

直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，其發病率約占結直腸癌的70%[5]。手術是治療直腸癌的重要方式，切除病變組織，緩解臨床病癥，但因直腸與盆腔結構、臟器間狹小間隙導致術中無法獲得較寬的手術邊界，同時部分直腸無漿膜包裹，腫瘤浸及肌層，腸腔脫落腫瘤細胞，術中頻繁觸碰、擠壓腫瘤，增加直腸癌細胞播散概率，容易術后復發，其復發率高達45%～65%[6-7]。單純依靠外科手術治療的直腸癌尚未達到理想的治療效果[8]，因此，本研究對直腸癌術后復發患者采用CAF同步卡培他濱治療，以提高其臨床療效。

CAF按照化療后殘留病灶范圍勾畫出相對應的靶區，采用大、小野加量，對直腸癌患者腫瘤局部全程CAF，GTV是影像學可見的復發病灶，外放10 mm為CTV，36 Gy后縮野后重新勾畫靶區，降低患者小腸與膀胱受量，實現高姑息與根治目的[9-10]?？ㄅ嗨麨I是一種氟尿嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物，經胃腸道完整吸收，經過3步激活機制到達腫瘤組織轉化為氟尿嘧啶(FU)，發揮細胞毒性作用，對腫瘤細胞產生高度選擇性與特異性，改善化療風險受益比，增強抗腫瘤作用，減少不良反應[11-12]。本研究中患者臨床總有效率為76.81%，1年生存率為84.06%，局部控制率為59.64%，2年生存率為62.32%，局部控制率為42.64%，這證實了上述分析，同時也提示CAF同步卡培他濱具有協同作用，能夠有效提高直腸癌術后復發患者的治療效果，抑制腫瘤細胞的再增殖，提高局部腫瘤控制率，降低轉移率，值得臨床應用。

直腸癌患者常伴有免疫功能下降，化療藥物對患者機體免疫功能產生抑制性，在機體抗腫瘤免疫效應中，T淋巴細胞亞群、NK細胞在腫瘤免疫監視中發揮調控作用[13-14]?？ㄅ嗨麨I作為常用化療藥物，既存在免疫抑制性又有免疫促進作用[15]。為分析直腸癌術后復發患者的機體免疫效果，本研究發現，患者經過再次化療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞水平與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)，其原因可能為CAF同步卡培他濱再程放療治療可以有效減少腫瘤負荷，緩解腫瘤細胞所致免疫抑制，明顯降低直腸癌患者腫瘤標志物水平，且不會對患者細胞免疫功能產生較大影響。

CAF同步卡培他濱再程放療不良反應結果分析顯示，治療后出現2例肝功能損傷，1例腎功能損傷，21例消化道反應，8例周圍神經炎，雖然卡倍他濱增加了部分不良反應，但均小于Ⅳ級，均可耐受，且未增加遠期不良反應發生率，值得臨床應用。

本研究創新性在于開創了新的治療方式，在CAF基礎上同步卡培他濱再程放療，并通過近期療效、生存期、血清腫瘤標志物、T淋巴細胞水平、不良反應等多方面，以具體的試驗數據證實CAF同步卡培他濱再程放療的顯著療效。但由于樣本量、隨訪時間有限，尚未分析遠期療效、復發率、生活質量，有待加大樣本量，進一步深入探討，以明確其臨床療效。

綜上所述，CAF同步卡培他濱再程放療治療直腸癌術后復發可提高局部控制率、延長生存期，對T淋巴細胞水平影響較小，不良反應輕，安全性較好。

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