血漿同型半胱氨酸和血尿酸水平在帕金森病中的作用*

楊旭 季一飛 張珊珊 張翼 周華勇 蒲舉 龍繼發 馬英(.川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院神經內科, 四川 南充 637000；.川北醫學院附屬醫院神經內科, 四川 南充 637000)

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)也稱為震顫麻痹, 是由遺傳和環境等因素所致神經系統退行性變疾病, 中老年人多見, 其主要病理改變是中腦黑質紋狀體內的多巴胺能神經元細胞變性、缺失。目前帕金森病的具體發病原因和機制尚不清楚, 可能與年齡增高、氧化應激、線粒體功能缺陷、免疫異常和興奮性毒性作用等有關[1-2]。帕金森病患者體內黑質紋狀體多巴胺能神經元細胞的壞死、凋亡等病理改變可能與氧化應激有關[3-4]。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)引起多巴胺能神經元的細胞膜脂質過氧化, 從而造成細胞水腫壞死, 凋亡的原因是因為其氧化劑的作用, 可使體內產生過多的過氧化物和氧自由基[5]。尿酸(uric acid, UA)能夠保護多巴胺能神經元, 可清除體內氧自由基, 從而減少機體氧化應激損傷, 達到其抗氧化的作用[6]。血漿同型半胱氨酸及血尿酸水平是否與PD的發病有關, 目前研究存在很大爭議, 本研究擬分析血漿Hcy和血尿酸水平與PD的相關性, 目的在于尋找輔助PD診斷方便、快捷的生化指標, 現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本實驗研究對象選自2015年1月～2017年1月在南充市中心醫院神經內科就診的帕金森患者及門診健康體檢者。帕金森患者(PD組)50例, 男女各25例, 年齡53～79歲, 平均年齡(68.28±0.91)歲, 所有患者均需排除毒物、一氧化碳中毒、腦血管病、顱內感染以及藥物等引發的帕金森綜合征或者帕金森疊加綜合征, 且需排除家族遺傳性帕金森病, 符合帕金森病診斷標準。正常對照組為同期我院健康體檢中心的健康體檢者50例, 男女各25例, 年齡45～84歲, 平均年齡(68.52±2.22)歲。以上各組均不伴有嚴重的心血管疾病、糖尿病、甲狀腺功能減退、肝膽系統疾病、痛風、肝腎功能不全及其他嚴重疾病, 以上各組都是長期居住在本地的居民, 飲食及生活習慣差不多, 沒有長期服用避孕藥及飲酒的習慣, 而且沒有服用一些可能影響尿酸代謝過程的藥物, 近期都沒有服用一些可能影響血中Hcy濃度的藥物如葉酸或B族維生素。兩組在年齡、性別上無統計學差異。

1.2 方法 所有參與者在采血前1d禁食高脂及高蛋白飲食, 晨起空腹采取5ml靜脈血(EDTA鈉抗凝), 應用日立全自動生化分析儀檢測血尿酸含量和Hcy含量。

2 結果

2.1 兩組患者血Hcy檢測結果比較 血漿Hcy濃度在PD組和正常對照組檢測結果提示，血漿Hcy濃度在PD組顯著高于正常對照組, 差異有統計學意義 (P<0.05), 見表1。

表1 兩組血漿Hcy水平檢測結果Table 1 The serum Hcy of the patients

注: PD組與正常對照組比較, ①P<0.05

2.2 兩組患者血尿酸檢測結果比較 PD組患者的血尿酸水平要比正常對照組低, 差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 兩組患者血尿酸檢測結果比較Table 2 Comparison of the serum uric acid

注: PD組和正常對照組比較: ①P<0.05

3 討論

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的主要四大臨床癥狀是運動遲緩、靜止性震顫、肌強直以及姿勢步態障礙, 其診斷主要依靠病史及臨床表現和體征。患者黑質致密部多巴胺能神經元丟失達50%時才出現PD相關的臨床癥狀, 說明在PD臨床癥狀出現之前, PD患者的黑質病變就已存在, 因此, 確診PD往往在疾病病理晚期階段, 尋找方便、快捷的生化指標成為PD研究的熱點。本試驗發現高同型半胱氨酸(Hcy)和血尿酸水平的降低可能是PD的危險因素, 有望成為輔助診斷PD指標之一。

PD是常見的中樞神經系統退行性疾病, 其發病率逐年增高, 目前帕金森病患者的人數已超過200萬, 嚴重危害社會公共衛生。PD的發病機制尚不明確, 目前普遍認為PD是遺傳因素、環境因素、年齡老化、氧化應激等共同作用所致, 各種原因導致蛋白質發生錯誤的折疊、聚集, 氧化應激、線粒體功能障礙、免疫異常等改變, 最后通過各種級聯反應造成多巴胺能神經細胞凋亡。黑質紋狀體多巴胺能神經細胞變性與凋亡是PD的主要病理機制。體內氧自由基的產生與消耗在正常機體內處于動態平衡過程。如果機體內缺乏抗氧化物質, 而氧自由基產生又過多, 就容易導致機體內神經元細胞發生代謝紊亂, 最終神經元細胞發生凋亡。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)作為一種含硫的氨基酸, 主要通過機體內的蛋氨酸脫甲基而成, 是一種天然的氧化劑, 生理狀態下Hcy在體內維持較低的水平, Hcy引起多巴胺能神經元的細胞膜脂質過氧化, 從而造成細胞水腫壞死、凋亡的原因是因為其氧化劑的作用, 可使體內產生過多的過氧化物和氧自由基[5]。尿酸能夠保護多巴胺能神經元, 能夠清除體內氧自由基, 從而減少機體氧化應激損傷, 達到其抗氧化的作用[6]。Hcy和尿酸作為體內的氧化劑和抗氧化劑存在相互拮抗的作用, 他們的水平呈負相關。已經證實Hcy與動脈粥樣硬化、冠心病、腦梗塞等血管性疾病關系密切, 近年來研究表明Hcy與神經變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病等也可能有關, 但Hcy和血尿酸水平在PD中的研究結果往往存在爭議[7-8], 本實驗中選取正常健康體檢者作為正常對照, 以便比較Hcy和血尿酸在PD的作用和臨床意義。本研究發現PD組Hcy濃度顯著高于正常對照組, 說明高Hcy可能是PD的危險因素。高Hcy在PD的發病機制并不明確, 可能原因如下: ①氧化應激效應, PD是多巴胺能神經元變性、壞死或凋亡, 特別是黑質和紋狀體神經元。Hcy能夠促進氧自由基增多, 使體內活性氧類物質不能被清除, 腦組織出現氧化損傷, 黑質及紋狀體受損從而出現運動障礙、震顫等癥狀[11]。②神經毒性效應和線粒體功能障礙, Hcy激活興奮性氨基酸受體(如NMDA受體和非NMDA谷氨酸受體), 引起線粒體功能障礙, 激活細胞凋亡途徑引起神經元凋亡；同時Hcy代謝為同型胱氨酸(神經毒性), 興奮性氨基酸受體和同型胱氨酸因神經毒性引起多巴胺能神經元細胞凋亡或死亡[10]。③基因功能障礙或多態性可能是PD發病的重要因素, 研究顯示MTHFR和CβS等多個基因多態性可能是高同型半胱氨酸血癥和PD的風險因素。由此可以推斷Hcy 可能參與PD的病理生理過程, 高Hcy通過上述機制損害黑質和/或多巴胺能神經元, 并耗竭大腦內多巴胺, Hcy及代謝產物降低基底節-丘腦-皮質運動環路的活性, 從而對PD的危害加劇, 因此高Hcy可能是PD發生發展的危險因素。

尿酸是人類核酸及嘌呤堿的最終代謝產物, 作為自由基清除劑, 不僅能夠清除體內氧自由基, 也能清除機體其他活性自由基, 對于機體來說, 尿酸是非常重要的自由基清除劑、鐵螯合劑、抗氧化劑[11]。尿酸能夠清除人體內超過60%的自由基, 與抗壞血酸的抗氧化、防治細胞溶解凋亡作用相比, 尿酸的作用更強。氧化應激在PD的發生發展中起重要作用, 氧化應激會引起線粒體、DNA、蛋白質氧化損傷, 從而導致細胞功能障礙和死亡。尿酸能夠清除超氧化物, 從而阻止超氧化物歧化酶降解清除超氧化物, 且阻止一氧化氮與超氧化物結合為過氧化亞硝酸鹽, 到達阻止蛋白硝化的作用, 通過其抗氧化從而達到神經元細胞保護作用。尿酸抗氧化作用是其抑制亞硝酸鹽介導的硝化反應, 與鐵離子螯合作用, 同時增加過氧化物歧化酶活性, 清除氧自由基等多種方式, 從而達到抗氧化應激以及多巴胺能神經元的保護作用。近年來尿酸與PD的關系受到眾多研究者的重視, 研究表明氧化應激導致PD多巴胺神經元變性壞死, 而高尿酸血癥能夠對這些損傷的神經元進行保護[12-13]。Weisskopf[14]等對18018名健康人隨訪5-7年后發現, 血尿酸水平較高的隨訪者比血尿酸水平較低的隨訪者PD的比例下降了55%, 而且在神經系統癥狀出現之前, PD患者血尿酸水平就有所降低, 這表示, 適當提高患者血尿酸含量可能對PD發生率的降低有所幫助, 或者可以延緩PD的發展。荷蘭的一項前瞻性研究[15]證實, 血尿酸含量較高的人群, 其PD的發病率往往有所下降。我國王麗君[16]等人的研究表明, PD患者體內的血尿酸含量比健康對照組要低得多。李清華[17]等的研究發現, 健康對照組患者血尿酸含量高于帕金森病患者, 低血尿酸水平可能是帕金森病的危險因素之一, 但不能用來評價疾病的嚴重程度, 尿酸以其抗氧化的作用, 在PD的發生發展中起著非常重要的作用。有人研究發現PD患者黑質中的尿酸水平比健康對照組低得多, 在PD動物模型的研究中, 如果用尿酸進行治療, 其氧化應激水平明顯下降, 說明尿酸能夠保護多巴胺神經元[18]。GH IO[19]等在血清鐵與尿酸關系的研究中發現, 尿酸水平的降低可使機體螯合鐵離子的能力下降, 多巴胺神經元就會暴露在含鐵較多的環境中, 造成多巴胺能神經元的死亡。本研究結果顯示, PD組患者的血尿酸水平顯著低于正常老年人組。CHURCH[20]等對死亡后PD患者黑質和尾狀核中尿酸進行測定, 發現其尿酸水平與對照組相比, 下降明顯。本研究結果顯示, PD組患者的血尿酸水平顯著低于正常老年人組。說明低尿酸水平可能是PD的危險因素。當PD患者體內抗氧化系統遭到損傷時, 自由基及鐵離子損害細胞, 隨之發生氧化應激, 自由基與血尿酸結合, 消除氧自由基及過氧化物等發揮抗氧化作用, 使得血尿酸消耗過多, 這可能是PD患者血尿酸水平較正常人低的原因。

4 結論

高Hcy和血尿酸降低可能是帕金森病的危險因素, 可作為PD診斷輔助指標之一。還需進一步擴大樣本量、多中心研究, 并長期隨訪PD患者Hcy和血尿酸水平與PD的關系, 進一步研究Hcy和尿酸水平在PD中的作用。

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