乙肝相關肝癌患者行TACE術后HBV再激活的臨床研究

蔣力平， 劉兵元， 張立鵬

原發性肝癌（PLC）是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，其發病時間短，病死率高［1］，3年累積復發率高達70%［2］。肝癌的病因多種多樣，在包括中國在內的發展中國家，乙型肝炎病毒（HBV）的感染為肝癌發病的主要病因。大多數PLC伴有HBV的感染且難以治療。目前，肝癌有多種治療方法［3］，主要方法是手術切除治療和多種熱消融治療［4］，但大多數PLC患者確診時癌癥己經處于中晚期，失去了手術切除癌灶的機會。TACE能夠有效地延長肝癌患者的生存時間、提高患者的生活質量，是當前公認的、肝癌非手術切除的首選治療方法，同時也是肝癌在中晚期最主要治療方法之一［5］，并且可以預防肝癌切除術后復發［6］。細胞毒性藥物治療乙肝相關肝癌患者時，HBV再激活是損害患者肝功能的主要原因［7］，嚴重影響患者的預后。本研究通過比較肝癌患者TACE術前術后的HBV DNA載量來驗證TACE引起HBV再激活的危險因素，為肝癌患者的治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

以2015年1月至2016年8月，石河子大學醫學院附屬醫院收治的80例乙型肝炎合并PLC患者為研究對象，其中男 78例，女 2例，年齡36～77歲，平均56.5歲。所有患者診斷標準均符合中國衛生部2011年擬定的肝癌診療規范。收集每例患者的如下資料：性別、年齡、術前及術后HBV DNA載量、腫瘤大小、門脈癌栓、腫瘤個數、Child-Pugh分級、碘油用量、聚合物微球是不可吸收的固體栓塞材料；明膠海綿是可吸收的固體栓塞材料。栓塞顆粒和明膠海綿。所有患者術前均未行抗病毒治療。

1.2 方法

1.2.1 TACE 常規消毒雙側腹股溝區，采用改良的Seldinger法經皮右股動脈穿刺，使用肝管插管至脾或腸系膜上動脈行間接肝門靜脈造影，以明確有無門脈癌栓，再插入肝總動脈造影，明確腫瘤的位置、大小、數目，然后經微導管超選擇至腫瘤供血分支動脈，根據腫瘤大小和瘤體血供情況來確定固體栓塞劑的種類和碘油用量，然后通過微導管注入化療栓塞藥物。常用化療藥物有順鉑（60 mg/m2）、吡柔比星（40mg/m2）。如果患者有動靜脈瘺，可先用少量無水乙醇及明膠海綿（自制）混懸液堵瘺后再緩慢注入碘油混合乳劑（含順鉑、吡柔比星及少量對比劑）。

1.2.2 HBV 再激活的診斷 Yeo 等［8］和 Lau 等［9］認為HBV DNA（-）患者血清中出現 HBV-DNA陽性，且滴度于TACE術后超過200 IU/ml或血漿中HBV DNA滴度較基礎水平增加超過10倍以上，并排除腫瘤進展、肝臟毒性藥物及治療相關的肝功能損傷和其他感染，可確診為HBV再激活。本研究采用聚合酶鏈反應（PCR）測定HBV DNA載量，其正常值小于500拷貝/ml。因此若患者術后HBV DNA載量大于500拷貝/ml或較術前增加10倍以上則認為HBV再激活。另外，排除合并其他肝炎病毒的二重感染［10］。

1.3 統計學處理

采用Excel 2012錄入數據庫，采用 SPSS 19.0統計軟件進行數據處理，單因素分析采用 χ2檢驗，將P≤0.05的因素納入到非條件二分類Logistic回歸模型進行多因素分析，并算出OR值及其95%可信信區（95%CI）。

2 結果

2.1 總體激活率

80例行TACE術的肝癌患者中，有26例出現HBV再激活，再激活率為32.5%；未激活者54例，占總樣本量的67.5%。

2.2 影響因素分析

2.2.1 單因素分析 為明確HBV再激活的危險因素，先行將10個可能的相關因素進行單因素分析，結果如表1所示。以 P＜0.05作為篩選標準，結果發現碘油用量、術前HBV DNA高載量、門靜脈癌栓3個因素差異具有統計學意義。其他因素對HBV再激活差異無統計學意義。

2.2.2 多因素分析 選取單因素分析中3個有統計學意義的變量納入Logistic回歸模型，進行多因素分析，結果如表2所示：術前HBV-DNA≥500拷貝/ml是影響HBV再激活的最大的危險因素，OR（95%CI）＝25.754（4.755～139.487），30 例患者中18例被激活，約占60%；其次是碘油用量≥10 ml，OR（95%CI）＝7.962（2.375～26.695），31 例患者中17例被激活，約占54.8%；由于本研究有門脈癌栓的病例數太少，5例有門脈癌栓的患者TACE術后HBV有4例被激活，因此臨床意義較低。

表1 HBV再激活影響的單因素分析

表2 HBV再激活影響的多因素分析

3 討論

TACE可以有效延長中晚期肝癌患者生存時間，提高患者生存率［11］。TACE已廣泛用于手術難以切除的中晚期肝癌患者，并收到了良好的效果。TACE治療的理論依據為：腫瘤通過肝動脈分支供血進行生長，TACE能夠通過微導管超選擇進入腫瘤供血動脈，注入化療藥和栓塞劑，使高濃度的化療藥物進入腫瘤組織，延長化療藥物的作用時間［12］，同時栓塞腫瘤供血血管，造成腫瘤細胞壞死，并盡可能保留正常肝組織功能。然而大多數肝癌患者伴有乙肝病毒感染，有報道證明在乙肝相關性肝癌的治療中，TACE是HBV激活一個很重要的危險因素之一［13］。由于臨床對于TACE激活乙肝相關肝癌患者乙肝病毒的研究不足，多數臨床及介入醫師容易忽視TACE對HBV再激活的影響，從而影響患者預后。

本研究顯示TACE術確能激活HBV，其再激活率為32.5%。單因素分析發現性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤個數、Child-Pugh分級、聚合物微球和明膠海綿均與HBV再激活無關。然而韓聚強等［14］研究發現腫瘤大小與HBV再激活有關，因其研究單因素分析規定以 P≤0.1有統計學意義，而本研究規定P≤0.05有統計學意義，因此兩研究結果無本質區別。一般認為TACE碘油的用量是根腫瘤大小有關，腫瘤越大給予的碘油相對較多等，被認為可能與HBV的再激活有關，但是本研究表明它們與HBV的再激活無關。可能與本研究樣本量較少有關，這一結論需要進一步研究。還有研究表明化療藥使用對HBV有再激活作用［15］，但由于我院介入行TACE治療每一肝癌患者所使用的化療藥總量及種類固定（順鉑60 mg，表阿霉素40 mg），所以無統計學意義。

本研究的多因素分析結果中，術前HBV DNA≥500拷貝/ml是影響HBV再激活的最大的危險因素， 其次是碘油用量≥10ml； 有研究表明［16］，HBV再激活是肝功能損害一個獨立危險因素，不利于肝癌患者預后，因為它不僅能直接損傷肝功能，而且可能會中斷肝癌的治療，最終降低預定的治療效果。肝炎治療指南推薦在腫瘤化療中，HBV攜帶者應預防性抗病毒治療或免疫抑制劑治療，并維持至少6個月的治療。 國內研究也發現，抗病毒治療可明顯降低肝癌患者化療后HBV再激活肝炎的發生［17］。因此對于HBV被激活的患者，應該按照2010版中國《慢性乙肝防治指南》治療HBV，推遲肝癌治療，直到惡化的肝功能得以恢復。

本研究的不足之處在于有門脈癌栓的病例數太少，還需要前瞻性、大樣本的研究進一步探討。

綜上所述，合并乙型肝炎的肝癌患者在行TACE治療時HBV可能被激活，其危險因素按照相關性大小依次是術前HBV DNA載量、碘油用量。因此，術前及術后給予抗病毒治療很有臨床意義；術中應盡量減少碘油的用量，做到超選擇靶血管栓塞，減少對正常肝組織的栓塞，也可降低HBV再激活率。

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