分次或頓服美沙拉嗪對輕中度活動期UC患者近期療效及微炎癥狀態的影響

黃 麗

(湖北省恩施市中心醫院，湖北 恩施 445000)

潰瘍性結腸炎(UC)為病因尚未完全明確的慢性非特異性大腸黏膜炎性反應疾病，病變主要累及機體的結直腸黏膜層與黏膜下層，患者臨床表現多樣，主要是以黏液膿血便和腹瀉腹痛為主，該病極易復發，且病程較長，治療棘手[1]。多數學者認為，在UC發生及發展過程中炎癥反應具有重要促進作用，5-氨基水楊酸作為輕中度活動期UC的常用藥物，具有較好療效，其作用機制便是通過抑制自由基、白三烯的產生和前列腺素分泌，進而起到治療的作用[2-3]。美沙拉嗪屬于5-氨基水楊酸類藥物的一種，目前臨床中用藥方式為每天3次或者4次。不過亦有相關研究指出，僅有約50%患者可以遵醫囑規律用藥[4]。研究顯示，每天的用藥次數會影響患者的治療依從性，較高的依從性有助于改善臨床療效[5]。本研究分析了分次或頓服美沙拉嗪治療輕中度活動期UC的有效性與安全性，旨在為臨床治療提供參考依據，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月—2016年12月收治的90例UC患者作為研究對象，均經病理檢查及腸鏡檢查確診，均符合中國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見中的診斷標準[6]，患者均為輕度或者中度活動期UC；真菌培養及常規糞便培養均無致病菌；均無類風濕關節炎或者過敏性哮喘等自身免疫性疾病；入組前1個月內未給予糖皮質激素或者糖皮質免疫抑制劑者；均無嚴重肝腎功能障礙者。排除標準：處于妊娠期或者哺乳期者；合并中毒性結腸擴張、惡性腫瘤或者腸梗阻者；存在十二指腸潰瘍、胃潰瘍、放射性腸炎、缺血性腸炎或者感染性結腸炎者；暴發型UC者；對本研究用藥過敏者；既往有腸道手術史者。將90例患者按照隨機數字表法分為3組，每組各30例。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2 方法 3組入院后均給予保留灌腸、改善內環境等常規處理，在常規治療基礎上均給予美沙拉嗪緩釋顆粒劑(法國 Ethypharm公司生產，注冊證號：H20100063，規格：500 mg/袋)口服，A組每天1次，每次4 g；B組每天2次，每次2 g；C組每天4次，每次1 g。3組療程均為8周。

表1 3組一般資料比較

1.3 觀察指標 分別于治療前及治療8周后，于清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，通過酶聯免疫吸附法檢測患者白細胞介素-6(IL-6)、IL-10和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。治療8周后，于腸鏡下仔細觀察患者黏膜潰瘍、黏膜脆性或者黏膜血管紋理模糊等完全消失為黏膜愈合。治療期間每周詢問并詳細記錄患者是否規律、按時用藥，有無多服、漏服等情況，規律、按時用藥，無多服、漏服等為依從性良好。癥狀改善為治療后患者便血消失，每天排便次數在3次以內。臨床療效參照對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見中的療效評價標準[7]進行評價，完全緩解：治療后患者腹瀉腹痛等臨床癥狀基本消失，腸黏膜基本愈合為完全緩解；有效：治療后患者腹瀉腹痛等臨床癥狀基本消失，假息肉形成或者腸黏膜輕度炎癥；無效：治療后患者臨床癥狀無明顯改善或加重；總有效=完全緩解+有效率。

2 結 果

2.1 3組臨床療效比較 治療8周后，3組總有效率比較差異無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 3組臨床療效比較 例(%)

2.2 3組治療前后炎性因子水平比較 治療8周后，3組TNF-α、IL-6均明顯低于治療前，IL-10均明顯高于治療前，差異均有統計學意義(P均<0.05)；且3組間TNF-α、IL-6、IL-10水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

2.3 3組用藥依從性、癥狀改善時間以及黏膜愈合薄情況比較 3組黏膜愈合率和癥狀改善時間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；A組依從性良好率明顯高于C組(P<0.05)，B組和C組依從性良好率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 3組治療前后炎性因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表4 3組用藥依從性、癥狀改善時間以及黏膜愈合率比較

注：①與C組比較，P<0.05。

2.4 安全性評價 治療期間，3組不良反應主要有便秘、口干、輕度頭暈及輕度胃部不適，其中以輕度胃部不適多見，均未給予對癥處理，可自行緩解，未影響治療；治療前后均未見肝腎功能及尿常規明顯變化，無一例患者死亡。

3 討 論

美沙拉嗪緩釋顆粒劑為丙烯酸樹脂所包裹的5-氨基水楊酸，為pH依賴型藥物，進入機體之后可于回腸末端釋放5-氨基水楊酸，其有效成分在結腸腔局部發揮治療作用，幾乎不參與血液循環[8]。臨床相關研究證實指出，與柳氮磺吡啶相比較，患者對美沙拉嗪的耐受性要更高，而且美沙拉嗪無論是分次用藥還是頓服用藥，患者二便中的藥物濃度并無較大差異[9]。本研究重點分析了每日美沙拉嗪緩釋顆粒劑總量相等的情況下，分次用藥或者頓服用藥的臨床療效有無顯著差異，結果顯示，經過8周的治療之后，3組總有效率、黏膜愈合率比較差異均無統計學意義，表明頓服用藥可以獲得與傳統分次用藥相近的臨床療效；同時，3組癥狀改善時間亦相近，提示頓服用藥亦可以較快達到改善臨床癥狀。不過每天用藥1次或者2次的癥狀改善時間要低于每天4次，雖然并無統計學意義，可能與本研究樣本量偏少有關，可在隨后的研究中進一步擴大樣本量證實。國外相關研究也指出，頓服用藥具有和傳統分次用藥相近的臨床療效[10]，Kruis等[11]研究顯示，美沙拉嗪緩釋顆粒劑總劑量為3 g情況下，經過1個月的治療發現，每天用藥3次和每天用藥1次的總緩解率分別為75.7%和79.1%，療效基本一致。

多數臨床研究報道均指出，UC的發生與發展與促炎因子和抑炎因子失衡所引起的炎癥反應有密切關系[12-13]。因此，對促炎因子和抑炎因子失衡進行糾正在一定程度上對臨床療效有一定裨益。TNF-α主要是由血管內皮細胞、單核巨噬細胞等所分泌的促炎因子，能夠加強炎癥細胞對腸黏膜的黏附，進而促使了局部炎癥反應的發生與加重；IL-6也是比較常見的促炎因子之一，可誘導T淋巴細胞的分化與增值，炎癥細胞在腸黏膜病變部位聚集并活化，進而誘發炎癥反應；而IL-10則屬于抗炎癥因子的一種，主要是由T淋巴細胞分泌，通過間接或者直接下調促炎因子水平起到抗炎作用。本研究中，3組治療8周后TNF-α、IL-6均明顯低于治療前，IL-10均明顯高于治療前，且3組TNF-α、IL-6、IL-10水平比較差異均無統計學意義，研究結果提示,頓服用藥具有和傳統分次改善炎癥反應的效果相近。其作用機制可能為UC患者結腸黏膜中白三烯與前列腺素E2的含量比較高，而美沙拉嗪可以減少其合成與分泌，進而減輕了炎癥反應的放大效應；同時還可以抑制血小板活動因子的合成，而后者可以促進炎癥反應的發展[14-15]。

國外關于美沙拉嗪藥代動力學的研究指出，頓服用藥的血藥峰濃度和分次用藥的平均血藥濃度并沒有明顯的差異[16]。因此，相對于傳統的分次用藥，頓服用藥并沒有增加美沙拉嗪的血藥濃度，因而不會增加肝臟與腎臟的負荷。本研究中，3組不良反應主要以輕度胃部不適為主，均未見肝腎功能及尿常規明顯變化，說明頓服用藥具有與分次用藥的相近的安全性，患者可耐受頓服用藥。同時，3組用藥依從性存在明顯差異，A組依從性良好率明顯高于C組，提示頓服用藥能夠明顯提高患者的用藥依從性。這對于長療程用藥患者而言，可作為一個用藥方式的選擇，但要做好患者不良反應監測。

綜上所述，分次或頓服美沙拉嗪治療輕中度活動期UC具有相近的效果，均可明顯改善微炎癥狀態，但頓服的用藥依從性更高，且未增加不良反應的發生，值得臨床重視。由于本研究觀察樣本有限，該結論尚需擴大研究數據進一步證實。

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