補腎中藥聯合透明質酸鈉治療膝關節骨性關節炎療效及對超敏C反應蛋白和炎癥細胞因子的影響

袁學峰，任 珩，劉雅靜，劉 名，楊益民

(河北省唐山市協和醫院，河北 唐山 063000)

膝關節骨性關節炎(KOA)是以關節軟骨退變和軟骨下區骨質增生為主要病理改變的臨床疾病，好發于中老年患者。KOA除造成局部關節疼痛，關節功能障礙外，也加重了社會的經濟負擔和醫療成本。目前，原發性KOA的病因機制不明，尚無針對性的治療方案，嚴重者多采用手術治療，但口服用藥仍然是臨床常用的治療方案[1]。2015年6月—2017年2月我院采用補腎中藥聯合透明質酸鈉治療KOA患者取得較好療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院骨科上述時期收治的96例KOA患者，均符合美國風濕病協會(ARA)《膝關節骨性關節炎診斷標準》[2]中的診斷標準：①年齡38歲以上；②影像學診斷顯示關節邊緣有骨贅形成；③晨僵不超過30 min；④近1個月內膝部疼痛反復發作；⑤膝關節可見骨性膨大。具①+②條或①+③+④+⑤即可診斷為KOA。根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]辨證為肝腎虧虛證。排除合并嚴重神經血管、軟組織損傷者；患有類風濕等自身免疫性疾病者；嚴重感染者；嚴重肝腎功能不全者；病情為重度者。將入選者隨機分為對照組48例和治療組48 例，2組年齡、性別、病程以及BMI比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法 對照組患側膝關節關節腔內注射透明質酸鈉(山東博士倫福瑞達制藥有限公司，國藥準字H10960136)，即患者坐位膝蓋自然屈曲約90°，安爾碘常規皮膚消毒后行膝關節腔內穿刺，若回抽見關節液，則注入透明質酸鈉2 mL，拔針后以無菌敷料覆蓋，1次/周，連續注射5周(此過程中須嚴格執行無菌操作以防止關節感染)。觀察組在此治療基礎上給予補腎活血方口服，藥物組成：補骨脂15 g、川牛膝18 g、枸杞子20 g、丹參15 g、紅花9 g、當歸9 g、茯苓12 g，每日1劑，水煎分早晚2次服，連續服用5周后進行療效評定。

1.3 觀察指標

1.3.1 膝關節評分 治療前后進行Lysholm膝關節評分，評分項目包括關節疼痛、摩擦音、關節晨僵、腫脹及行走能力，每項評分為20分，總分為100分，分數越高則膝關節功能越好[4]。

1.3.2 疼痛評分 分別于治療前、治療5周后及停藥2周后采用視覺模擬評分法(VAS評分)評定 ，0分為無痛；1～3分為可以忍受的輕微疼痛；4～6分為輕中度疼痛且影響睡眠；7～10分為疼痛劇烈，難以忍受。

1.3.3 血清炎癥指標 于治療前及治療5周后清晨取空腹靜脈血5 mL，待血液凝固后3 000 r/min離心10 min分離血清與血細胞，-20 ℃保存備檢。采用酶聯免疫雙抗體夾心法(ELISA法)測定血清炎癥因子白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，采用免疫比濁法測定超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平。

1.3.4 臨床療效 治療前后按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]對關節疼痛、摩擦音、關節晨僵、關節腫脹、關節活動度情況按無、輕、中、重4個等級分別賦予積分值，總分為100分。療效指數=(治療前中醫癥狀評分-治療后中醫癥狀評分)/治療前中醫癥狀評分×100% 。臨床控制：療效指數≥90%；顯效：60% ≤療效指數<90%；好轉：30%≤療效指數<60%；無效：療效指數<30% 。有效率=臨床控制率+顯效率。

1.3.5 不良反應 監測治療過程中發生的各種不良反應，定期查血尿常規、心電圖及肝腎功能。

2 結 果

2.1 2組治療前后膝關節評分比較 治療5周后，2組關節疼痛、摩擦音、關節晨僵、腫脹及行走能力評分均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組各項評分均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.2 2組治療前后疼痛程度評分比較 治療5周后，2組VAS評分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)；停藥2周后，觀察組VAS評分仍然處于降低水平。見表3。

表2 2組治療前后膝關節評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

表3 2組疼痛程度評分比較分)

2.3 2組治療前后hs-CRP和炎癥細胞因子水平比較 治療5周后，2組血清hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組以上各指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

2.4 2組臨床療效比較 治療5周后，觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

2.5 2組不良反應發生情況比較 治療5周期間，所有患者血尿常規、肝腎功能、心電圖檢查均無明顯異常。

3 討 論

KOA是由于膝關節軟骨退行性變、軟骨下區骨質增生而引起的一種慢性骨關節疾病，影像學常表現為關節邊緣骨贅形成、關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和囊性病變[5]。目前治療KOA的常用藥主要包括緩解癥狀的非甾體類鎮痛消炎藥(NSAIDs)、減輕滑液組織炎癥反應的透明質酸鈉、改善病情的氨基葡萄糖等[6]。相關文獻顯示，NSAIDs雖然可以鎮痛消炎，但長期應用無法延緩軟骨退行性變，同時可引起消化系統和心血管系統并發癥[7]。

關節軟骨由軟骨基質和軟骨細胞組成，軟骨基質柔韌有彈性，可以使軟骨在外力作用下保持原有的外形，同時具有緩沖作用，而軟骨細胞具有降解壞死變性基質，重新合成新基質的作用[8]。正常情況下，關節軟骨基質的降解和合成處于一種動態平衡狀態，當軟骨細胞的分解代謝超過合成代謝，就會導致關節軟骨的丟失而發生KOA?，F代醫學認為KOA的主要病理改變是關節軟骨的損害和不同程度的滑膜炎，受損的軟骨細胞、滑膜細胞和炎癥細胞釋放大量炎性細胞因子，從而增加基質金屬蛋白酶(MMP)的活性，造成蛋白聚糖和膠原的裂解[9]。提示通過抑制 IL-6、TNF-α等炎性因子的產生，從而抑制MMP的活性是臨床治療KOA的關鍵。透明質酸鈉是構成關節軟骨和滑液的主要成分，其生理功能為調節細胞外液中離子平衡、潤滑關節以及構成抗御感染的生物屏障[10]。補充外源性高分子透明質酸鈉可改善滑液黏彈性降低的病理狀態，重建屏障作用和保護功能。吳斌等[11]發現透明質酸鈉能夠減少KOA患者關節液中MMP-3的含量并能減緩關節軟骨退變的進程。然而，單純采用西藥治療方案臨床效果不佳，復發率高，治療周期長，并且NSAIDs易產生較多不良反應。隨著現代中醫藥各項研究的開展，中藥較好臨床效果、較低不良反應的特點日漸受到重視。因此，研究探索有效、安全的中西藥聯合治療方案是今后科研的一大重點。

表4 2組治療前后hs-CRP和炎癥細胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表5 2組療效比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

傳統中醫學認為，膝骨關節炎屬于“痹證”“鶴膝風”的范疇。痹證出自《素問·痹論》，指經脈氣血閉阻，寒濕之邪侵于骨髓的病癥[12]?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸?男子)七八，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極。”說明筋骨之病與肝腎密切相關。隨著年齡的增長，腎藏精的功能逐漸衰退，進而導致筋骨失于濡養。對于痹證，臨床中多以補腎填精、活血通絡、祛風除濕為治療原則。補腎活血方中以補骨脂為君藥，具有補腎益精、祛風除濕的作用，其含有的補骨脂多糖可以修復家兔關節軟骨缺損,且修復組織以透明軟骨為主[13]；川牛膝、枸杞子、丹參為臣藥,具有補益肝腎、活血通絡的功效，其中丹參的有效成分具有顯著的抗炎抗氧化作用，可抑制白細胞的聚集游走，能降低軟骨細胞凋亡，這可能是其增加老年患者關節軟骨細胞密度的機制之一[14]；紅花、當歸、茯苓為佐藥，共奏活血利水之功效，其中由紅花提取有效成分制成的紅花注射液關節腔注射，可以通過抑制關節軟骨退行性改變和關節內炎癥反應，減輕兔膝骨關節炎模型關節軟骨病理積分[15]。諸藥合用具有補腎填精、益氣養血、活血通絡、祛風除濕的作用。

本研究結果顯示，治療5周后，觀察組VAS評分及血清hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平均明顯低于對照組；停藥2周后，觀察組VAS評分仍處于降低水平。觀察組總有效率顯著高于對照組，2組均無明顯不良反應發生。提示補腎中藥聯合透明質酸鈉治療KOA可有效減輕疼痛及炎癥反應，促進軟骨修復及關節功能恢復，臨床療效肯定，值得推廣應用。

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