新時代下藥品監管模式的探討與實踐

曹萌+王沖+付秋雁+譚建新+張一瓊+丁立承+于玲莉+劉凌毅+吳浩+李建平

摘 要 隨著我國藥品審評審批制度改革的不斷推進，藥品監管科學與事業的發展進入了新時代。本文結合改革創新的時代背景，概述我國目前的藥品監管模式及其存在的缺陷，分析當前藥品監管的形勢，對藥品監管模式進行探討，并對歐美國家的藥品監管情況作了簡要介紹。本文還介紹了生物藥新的監管模式的初步實踐情況，對藥品監管模式的創新探索作了展望。

關鍵詞 藥品監管模式 生命周期 生物藥

中圖分類號：R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2018）03-0005-05

Discussion and practice of drug regulation mode in new era

CAO Meng， WANG Chong， FU Qiuyan， TAN Jianxin， ZHANG Yiqiong， DING Licheng， YU Lingli， LIU Lingyi， WU Hao， LI Jianping*

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Along with the comprehensive progress made in the reform of the drug review and approval system in China， the development of the science and undertakings of drug regulation has been entered into a new era. The current regulation mode in China and its imperfections are summarized by combining the era backgrounds of reform and innovation， the current situation of drug regulation in China is analyzed and the advantages and disadvantages of this drug regulation mode are discussed as well as the drug regulation status in European Union and the United States is briefly introduced. Meanwhile， the tentative practice of new regulation mode for biologics in China is introduced， and the innovative explorations of drug regulation mode is also prospected.

KEY WORDS drug regulation mode； life-cycle； biologics

藥品作為一種高風險商品，與人民群眾的身體健康、生命安全關系密切，如何對其進行科學、有效的監管，長期以來一直受到社會各界的高度關注，各國政府對藥品也都以慎重的態度進行嚴格的監管[1]。近年來，我國的藥品質量和標準不斷提高，藥品研發和生產能力發展迅速，公眾用藥的需求得到了較好的滿足，但藥品注冊、生產、流通和用藥安全方面存在的問題也日益凸顯[2]。黨和國家非常重視藥品的監管情況。2015年5月，中共中央總書記習近平在主持健全公共安全體系的中央第23次集體學習時強調，要切實加強食品和藥品的安全監管，用最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責來加快建立科學、完善的食品和藥品安全治理體系，嚴把從農田到餐桌、從實驗室到醫院的每一道防線。2015年8月，國務院辦公廳印發了《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，藥品監管制度改革進入了新的快車道。2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳聯合印發了《關于深化審評審批制度改革、鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，對在藥品和醫療器械審評審批制度改革不斷深化過程中備受關注的突出問題提出了明確的監管方向。

藥品作為一種特殊商品，具有商品的生命周期屬性。從研發立項到產品退市，對藥品全生命周期的嚴格監管都是十分有必要的。從國內外的經驗來看，實施以品種為主線、涵蓋其全生命周期各個環節的安全信息和風險管控、將品種監管和體系監管相融合的監管模式具有一定的優勢，是近年來藥品監管模式的一種發展趨勢。這種監管模式區別于分階段的過程監管模式，將藥品研發至銷售過程中的各個過程監管條塊有機結合，形成一個完整的鏈條，統籌安排、整體把控、持續動態管理。在新監管模式的實踐中，逐步實踐，完善制度，通過改革創新，進一步將監管范圍從研發至銷售拓展為研發—銷售—不良反應監測—退市的全生命周期監管模式，這是新時代下藥品監管模式的發展方向。

結合上海市生物藥產業，特別是單克隆抗體類藥品研發、生產公司和品種數以及技術水平均在全國處于比較領先的地位這一實際情況，上海藥品審評核查中心在探索生物藥新的監管模式方面進行了初步實踐并取得了一定成效。以此為背景，本文對新時代下藥品監管模式進行探討，并介紹我們在生物藥新的監管模式方面的初步實踐情況。

1 目前的藥品監管模式及其缺陷

我國目前的藥品監管模式的特點是分階段的過程監管。在藥品生命周期的不同階段，其監管過程大體上由國家和省級藥品監管部門不同的處室及其對口技術支撐部門各自分別進行[1]。也就是說，監管過程實際上劃分成了藥品注冊、藥品生產、藥品流通、不良反應監測等若干監管業務條塊。

在分階段的過程監管模式下，各個監管部門負責各自業務條塊的監管工作，不同監管部門之間缺乏有效的溝通，各監管部門與監管和服務對象之間亦缺乏有效的溝通，由此可能造成信息和知識閉塞，各業務條塊的監管也容易產生監管漏洞，達不到理想的監管效果，從而影響相關法律法規的嚴格落實，現有監管資源的作用也難以得到充分發揮[3]。此外，除GMP認證、跟蹤和專項檢查以外，我國目前對藥品的監管還包括研制現場核查、臨床數據核查以及各種專項檢查等，這些核（檢）查大多尚未明確以GMP為依據，藥品生產與研發注冊的監管尺度不統一，存在一系列的潛在風險。另外，我國參與藥品監管的人員來自中央和地方各級藥品監管部門，專業能力參差不齊；檢查人員中有很多是兼職工作，經驗不足，出勤和保障方面也存在問題；資料的審評、檢查結果的量裁、整改情況的審核均可能存在尺度和水平不統一的情況，難以全面保證藥品監管的質量；對檢查員的培訓、考核和獎懲制度亦較難整體統籌，不利于建立一支穩定的職業化、專業化檢查隊伍，影響了我國藥品監管向世界先進水平靠攏的步伐。endprint

由此可見，我國目前的藥品監管模式在推進藥品全生命周期監管的規范化和醫藥行業整體發展方面存在一定的局限性。

2 新時代下藥品監管的形勢

醫藥行業被稱為“永遠的朝陽行業”。自改革開放以來，隨著國內人民生活水平的持續提高和醫療健康需求的不斷增加，我國藥品需求增長迅速。在國內市場需求釋放的刺激下，在不斷增加的境內外投資帶動和政府各項政策的扶持下，我國醫藥工業的經濟增長率已連續多年遠高于整體經濟的平均增長率。尤其是近些年，我國醫保體系不斷健全，居民支付能力提高，對高質量醫療健康服務的需求明顯增加，公眾用藥需求已從有藥可用、用得起藥向用放心藥、優質藥、創新藥轉變。2017年城市公立醫院逐步取消藥品加成，醫療體制改革取得實質性進展，以藥補醫的機制正被破除，公立醫院運行朝著維護公益性、調動積極性、保障可持續性的方向發展。進入新時代后，以往藥品創新不重視、仿制藥質量良莠不齊、抗生素和一些注射劑使用過度等情況明顯改變，以單克隆抗體類藥品為代表的高新技術生物藥、以嵌合抗原受體T細胞治療為代表的先進個體化醫療產品、質量和療效與原研藥一致的高質量仿制藥正在逐步進入臨床應用。藥品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、特有理化性質和藥理毒理特征數據與其銷售、使用、不良反應等方面的風險管控密不可分。醫藥行業發展的新形勢對我國現在的分階段過程監管模式提出了挑戰，也凸顯了向新的監管模式轉變并進而完善藥品全生命周期監管的必要性。

當前，我國藥品監管機構實行國家和省級及以下垂直管理，地方藥品監管部門同時接受上級藥品監管部門和地方政府的雙重領導。由于地區發展的不均衡，各地藥品監管資源和效率存在一定的差異[4]。我國藥品監管以中央審批、地方監督的模式為主，中央到地方的各個業務條塊雖能處理各自監管環節內的問題，但往往難以按照品種特點構建起強大的監管鏈條，在事前預防、事中監督、事后懲戒和基于品種進行事件總結方面的效果有待提高。此外，監管經驗也較難形成系統的知識庫，較難有效促進監管水平和制度的創新。新時代下我國藥品監管改革創新的形勢是嚴峻的。

在我國醫藥行業高速發展、監管制度改革深入推進的新形勢下，為保證藥品質量和鼓勵創新，國家食藥監總局不斷深化審評審批制度改革，從多方面發力、多點突破向縱深推進，出臺了一系列新的舉措。2015年以來國家食藥監總局研究出臺了一系列的規范性文件和征求意見稿，進一步將藥品監管和行業發展推向全面規范和有法可依、有章可循的軌道?！端幤饭芾矸ā泛汀端幤纷怨芾磙k法》正在修訂中，新的法律法規將從目前藥品和企業捆綁、以生產企業為中心的監管狀況轉向秉持以上市許可持有人為責任主體、圍繞藥品進行監管的監管理念，凸顯以品種為核心、統籌藥品全生命周期的新的監管模式的發展方向。通過對新的監管模式的探索，逐步實現藥品全生命周期監管，以適應新時代下患者用藥需求和醫藥行業發展。

3 新的藥品監管模式的探討

藥品從研發、生產、銷售、上市后評價和不良反應監測到退市，其全生命周期是一個有機整體。條塊化監管雖細分了藥品生命周期的各個過程，但也阻礙了各個監管職責階段之間的信息共享，無法很好地實現全過程監管。如果監管能把藥品全生命周期中的研發、生產、流通、使用、不良反應監測和退市各個階段的節點整合在一個鏈條上，通過融合監管部門內部的各職能條塊，收集貫穿于研發、生產、流通和使用各環節的藥品信息，包括同類品種特有的風險相關信息，就可更準確、更全面地把握藥品風險，對藥品形成更有效的監管。

對新的藥品監管模式的探索，我們主要關注了以下幾個方面：

一是以品種為核心，藥品生命周期各階段監管有機融合。藥品從研發到退市的全生命周期是一個有機整體，監管的信息、人員、思路等不應受限于業務條塊。藥品知識和監管信息應全鏈條共享，使企業和監管機構在藥品生命周期的所有階段都能作出快速、知情的決策。

二是監管工作規范化、體系化。按照質量管理體系建設原則，在現有法律法規和制度體系文件的基礎上，探索增設新的監管模式的配套部門制度，形成整套工作文件，并在執行過程中不斷加以豐富和改進。建立試點工作組，設立工作目標，明確崗位職責，建立工作程序、作業指導書和統一的記錄表單，不再按業務條塊拆分業務部門及人員，不再按藥品生命周期階段各自建立監管工作要求，而是形成一系列適合藥品生命周期全過程監管且可復制、可推廣的配套制度、程序和記錄。

三是建立藥品生命周期檔案（“一品一檔”），全面整合品種數據、監管信息和知識庫。以具體品種為主線，貫穿研發、臨床、注冊、生產、流通、不良反應監測和退市各個階段的安全信息和風險管控，將品種監管和體系監管相融合，實現藥品“一品一檔”的構建和管理，并通過品種檔案形成藥品監管的大數據平臺，為新的監管模式提供技術儲備和信息支持，并使之成為藥品監管知識庫的一個重要組分[5]。

四是培養一專多能的復合型全職檢查隊伍，建立與藥品全生命周期監管相適應的監管力量。明確試點工作組的框架及崗位職責，整體上符合相關專業背景要求，且在某一領域有較深厚的專業基礎，是該領域高水平的專家，同時也具備藥品研發、生產、流通和上市后評價全鏈條各環節監管工作的能力。監管人員應既是法律法規方面的專家，也是核查檢查方面的專家，同時還應是特定學科專業領域的專家。

五是建立與監管和服務對象溝通的機制，規范與服務并舉，促進信息交互，提高監管效能。以自愿申請為原則，構建透明、高效、專業的溝通機制，對藥品生命周期各階段的具體問題，由試點工作組統一對接、統一標準、統一流程、統一討論和答復。試點工作組“一個窗口對外，一站式服務”，不再區分研發和注冊、生產、流通、不良反應監測這些業務條塊，充分體現新的監管模式的特點。

4 歐美國家藥品監管模式簡介

我國藥品監管正在積極地與國際先進水平接軌。2017年6月，國家食藥監總局宣布我國已正式加入人用藥品注冊技術要求國際協調會，這是一個具有里程碑意義的事件，也是我國醫藥產業向國際化方向發展的一個契機。通過借鑒國外相關的法規和指南，對探索我國藥品新的監管模式具有重要的意義。endprint

歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）是歐盟的一個實體機構，1995年開始運行。歐盟的藥品審評方式分為集中審評程序、分散程序、互認程序和單一成員國審評程序[1]。按照集中審評程序申報的藥品可在通過上市許可后投放整個歐盟市場；分散程序則以一國作為申報審評的相關成員國，其他成員國審核、承認參照國的決定，或由申報方要求EMA仲裁；互認程序適用于大多數常規仿制藥品，申報方可將一成員國的上市許可用于申報其他成員國認可；單一成員國審評程序許可的藥品只能在單一成員國上市，僅需向單一成員國申報審評，手續相對簡單，但此類申報情況相對較少。幾乎所有的生物藥及其他先進的治療型醫藥產品均需按照集中審評程序申報。

歐盟的藥品監管檢查一般由EMA統一協調各成員國監管力量進行，相關的技術性問題解釋以及法規制定也由EMA統籌。歐盟的檢查員為專職人員。歐洲藥品評價局檢查處每年召開4次歐盟各國檢查員代表碰頭會，交流、溝通情況，研究工作中碰到的各種問題，對藥品相關的法規和指南提出修訂意見。這種會議也是一定形式的培訓，對統一歐盟檢查標準起到了十分重要的作用。GXP（GMP、GCP、GLP）檢查是集中式的，檢查機構全面負責藥品的實驗室、臨床、生產的檢查且檢查標準相同，在歐盟范圍內可互認。

歐洲制藥工業協會聯合會聯合藥品供應鏈建立了一套在歐洲范圍內通行的藥品電子監管系統，即歐洲藥品驗證系統。該系統對單件藥品賦碼，采用“配藥點驗證”模式，通過強制實行發藥前監管碼信息驗證，以實現對藥品的安全監管及流向追蹤。這種“一品一碼”的模式在歐洲各國已基本實現了全覆蓋，其多年來運行的有效性也得到了較廣泛的認可。

美國FDA是美國衛生與公眾服務部下轄的11個業務部門之一。FDA的門藥品評價與研究中心、生物制品評價與研究中心擁有較健全的“檢查審評員”（inspectorreviewers）管理體系和人員隊伍，統籌藥品的臨床試驗、上市申請、檢驗、上市后不良反應報告和相關科學研究等問題的處理，也負責GLP和GCP合規性檢查，同時與FDA的其他部門密切合作，共同負責確認藥品生產符合GMP要求。由于法律法規體系相對健全，美國沒有GMP認證檢查，藥品生產企業也不需持有相應的證書，GMP實施主要依靠企業的自覺、責任感和法律意識。從藥品研發注冊開始，申報人的樣品試制/生產就需符合GMP要求。FDA也會以GMP為基本依據進行現場檢查，自始至終以確保藥品關鍵質量屬性的管控為目的，確保各類監管檢查標準的尺度統一，避免因業務條塊、階段過程分離造成的監管效能割裂，保證藥品全生命周期監管要求的持續性。美國的藥品現場檢查與藥品注冊審評工作是相互聯系、緊密結合的，體現了美國藥品全生命周期監管的理念[6]。

FDA法規事務辦公室統一主導所有的外場活動，下轄227家辦公室和13家實驗室，遍布整個美國，并與所有FDA監管部門以及聯邦、州、地方、部落、屬地或外國公共衛生監管同行聯合開展工作。FDA的地方辦公機構工作獨立于美國各州政府，形成了職權集中的全美范圍內的藥品監管權力網絡。FDA只接受聯邦政府的領導，其執法和檢查過程不受地方政府的干涉[7-8]。FDA的大區辦公室主要負責聯邦整體檢查工作的協調，也承擔法律法規制定等職責，但不具體參與現場檢查任務，而由地區機構開展監管檢查。FDA的這種獨立于地方的監管機構逐級管理模式加強了藥品生命周期各階段各監管部門的監管協作，在全美范圍內統籌監管、統一標準、提高效能、預防風險。

FDA在藥品上市前對其研發進行專業指導，上市后對其進行嚴格的監管。FDA的監管體系在事前、事中和事后是一體化的，將審評、監管和懲戒作為一個鏈條，按品種進行統籌，以事前預防為中心，在監管過程中充分關注品種的特點。FDA的藥品檢查人員需經過全面的系統化培訓，同時具備審評與檢查的資質。檢查組采取系統化的、基于風險管理的方法開展檢查，發現違規問題后主要以“警告信”的形式予以通報和處理，由技術審評人員和安全監管人員共同分析相應的缺陷并聯合開展調查。對品種生命周期的監管情況，FDA監管鏈條各環節的專業人員會共同進行總結，并不斷完善風險預防機制。

歐美的醫藥行業及其監管起步早，經驗積累相對豐富，醫藥體系和醫藥監管模式在全球處于領先地位，其理念和實踐經驗值得我們探討和研究。通過對先進的監管模式的借鑒，結合我國國情有針對性的探討，有利于促進我國藥品監管模式與國際先進水平接軌。

5 生物藥新的監管模式的初步實踐

上海市近年來申報的單克隆抗體（以下簡稱為“單抗”）類品種有70余個，涉及單抗類品種研發的機構有20余家，具備單抗類品種生產能力的企業有8家，產業高度集中，在國內處于領先地位。如何指導單抗類品種研發、規范注冊申報并最終加速市場急需品種的上市，這些都是上海市藥品監管機構亟待摸索解決的問題，而探索新的監管模式是順應當下蓬勃發展的生物藥產業以及眾多患者臨床用藥迫切需求的。在生物藥全生命周期監管模式的探索方面，上海藥品審評核查中心（以下簡稱為“我中心”）提出了新時代下新的藥品監管模式方案，并專門組建了生物藥小組，以生物藥為試點開展了初步實踐。

建立“一品一檔”系統是實施新的藥品監管模式探索的首要任務之一。我中心生物藥小組首先明確了建設目標：覆蓋各條塊；銜接平穩、兼容過渡；可推廣；便于改進；多重數據安全；表單關系清晰；窗口化、信息化；促進溝通、提高效能。隨后，用2周的時間即實現了系統正式運行?！耙黄芬粰n”系統將注冊、生產、流通幾大條塊的過程監管有機融合成一個完整鏈條，并預留了不良反應監測和退市數據信息接入口，為擴展成為藥品全生命周期監管系統做了準備。系統設置多級訪問權限，具備較嚴謹的訪問控制體系，以品種為核心，條理清晰。該系統包括近40個數據表，通過每個品種唯一的身份識別號對該品種的各項關鍵質量屬性、監管信息和專業知識進行關聯存儲，同時設計了近50個功能窗口進行數據庫管理，還有十余個標準化電子報表解決輸出方案（圖1）?！耙黄芬粰n”系統規定品種檔案包括關鍵的原料/輔料/包材質量標準、關鍵工藝的描述及其控制參數、品種關鍵的質量屬性和其他與質量有關的關鍵內容，以及注意事項、藥品說明等。在藥品注冊研發現場核查、臨床研究核查、注冊生產現場檢查、藥品生產企業檢查、藥品流通企業檢查和藥品不良反應報告中收集到的經過整理或消化的信息也及時錄入“一品一檔”系統，形成一套不斷更新的監管品種知識庫。endprint

上海某公司的某單抗注射液品種是我中心生物藥小組試點新的藥品監管模式的一個實例。該品種是以CD20為靶點研發申報的一種治療用生物藥，檢查組在檢查前調閱了“一品一檔”系統知識庫，以全面了解該品種的特點和風險把控重點。關鍵原輔料質量標準主要涉及細胞庫、培養基、反應裝置和處方等；關鍵工藝參數包括溫度、攪拌、通氣、營養、微環境、純化、除病毒以及制劑和灌裝等；關鍵質量屬性主要為結構序列、純度、組分分布和無菌等；作為生物藥的共性特點，注意事項包括貯藏和運輸等；以往對該品種研發、生產、流通全過程各環節的監管信息和重要風險還提示，涉及單抗類生物藥研發方面的科學技術相關知識以及國內外同類型、同靶點品種的研發、申報、上市情況也需予以考慮。綜合以上品種知識庫信息，我中心生物藥小組迅速組建了專項檢查組，制定檢查計劃，確定檢查要點，并明確了在檢查中應同時關注歷史核檢查意見及整改措施。

順利完成上述監管檢查工作需要多方面的知識。為此，專項檢查組在成員方面涵蓋了注冊、生產、流通、臨床試驗等多領域的共十余位檢查員，提早成立、提前介入，并根據相應申報有計劃地開展了生產許可檢查、藥學核查、臨床試驗核查和實驗室核查。在申報人籌備申報期間，檢查組統一接受了申報人對監管鏈條各環節問題的咨詢，并盡可能發揮橋梁作用促進其充分、合理地準備與國家食藥監總局的溝通，服務企業以提高申報工作效率。監管檢查過程中，檢查組派出多個小組赴多地并聯進行藥學、臨床和樣本分析現場核查。注冊專業監管人員根據計劃有針對性地對關鍵點的真實性、完整性和一致性進行核查；生產專業監管人員在檢查過程中重點關注了設施、質量保證、人員和文件等體系方面的內容；流通專業監管人員結合藥品穩定性試驗數據、非臨床和臨床安全性評價數據，對藥品上市后可能存在的運輸、存儲、處置和用藥安全性等方面的風險提出意見。檢查組整體統籌，匯總監管信息和檢查結果，并及時納入“一品一檔”系統知識庫。通過全面分析，生物藥小組對該品種的整體情況出具了綜合監管意見，這些意見可在科學性方面對國家食藥監總局藥品審評中心的技術審評起到協助作用，并為國家食藥監總局整體統籌監管提供參考。

6 結語

藥品審評審批制度改革進入了新的階段。隨著改革深入，更多的放心藥、優質藥、創新藥有望成為公眾可及的藥品。為了進一步提高藥品監管效能、規范行業整體協調發展、有效管控用藥安全性方面的風險、推動我國藥品監管與國際先進水平接軌并更好地契合藥品上市許可持有人制度的全面實施，探索新的藥品監管模式是很有必要、也是切實可行的。我們針對生物藥新的監管模式的探索已取得初步成效，今后我們力爭在進一步開展新的藥品監管模式實踐的基礎上不斷總結經驗、改進流程，進行適用于更大范圍、更多藥品類別的可推廣的藥品監管模式的創新探索。

參考文獻

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