經顱磁刺激在意識障礙中的應用綜述

王勇，白洋，夏小雨，楊藝，何江弘，李小俚

1.燕山大學 電氣工程學院，河北 秦皇島 066004；2.陸軍總醫院附屬八一腦科醫院 神經外科，北京 100007；3.北京師范大學 認知神經科學與學習國家重點實驗室，北京 100875

引言

目前，嚴重顱腦損傷導致的意識障礙（Disorder of Consciousness，DOC）的診斷和治療十分困難。臨床缺乏有效的診斷方法和治療手段，從而無法做出準確的預后結果，進而治療策略的制定也受到影響，嚴重影響患者的康復。意識障礙的神經調控和意識評估的研究較少，而且研究成果無法及時應用于臨床實踐。本文旨在概述相關研究成果，介紹經顱磁刺激的神經調控作用以及經顱磁刺激和腦電圖聯合技術（Combination of Transcranial Magnetic Stimulation and Electroencephalography，TMS-EEG）評估意識水平的作用。

1 意識障礙的診療現狀簡介

意識障礙的臨床診斷分類主要包括植物狀態/無反應覺醒綜合癥和微意識狀態（Minimally Conscious State，MCS）。目前在臨床實踐中，診斷方法和治療手段的缺乏直接影響了患者的評估和預后。臨床現有的評估方法，主要依賴患者的臨床行為評分，誤診率高達40%[1]。為提高診斷準確率，臨床工作者引進了很多先進技術，比如EEG。功能核磁共振（Function Magnetic Resonance Imaging，fMRI）等。這些技術在意識診斷中不斷發揮重要作用。臨床中，針對意識障礙患者的治療方式雖然很多，包括藥物、高壓氧、康復治療等，但是治療效果并不顯著。電刺激技術，比如脊髓電刺激和腦深部電刺激，在意識障礙的治療過程中取得明顯效果。但是這些治療手段也存在缺點：創傷性大并且治療費用較高。近年來，無創神經調控技術越來越受到神經科學和康復醫療領域的重視，相關研究揭示了某些大腦結構或者神經元活動與認知或者運動功能之間的相關性[2]。最常用無創神經調控技術有：重復經顱磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS） 和 經 顱 電 刺激（Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS）。 其 中rTMS的發展尤為迅速。rTMS在其他神經精神疾病領域的調控效果顯著，并于最近開始應用于意識障礙領域。經顱磁刺激技術不僅可以無創調控大腦皮層，還能結合EEG作為一種新型檢測手段，即TMS-EEG。TMS-EEG在意識障礙的應用，能夠為意識障礙的意識水平和神經調控效果做出客觀判斷，從而輔助醫務人員判斷患者預后和制定治療策略。

2 TMS-EEG評估意識水平

EEG是臨床中常用的神經功能檢測技術，EEG記錄神經元的電活動，能夠無創傷地記錄整個大腦表層的瞬時和事件相關的大腦活動[3]。TMS-EEG是近幾年發展起來的皮層狀態檢測技術[4]。TMS-EEG能夠直接檢測TMS刺激下的大腦活動，單脈沖TMS引起的大腦活動可以用TMS誘發電位（TMS Evoked Potential，TEP）來檢測[5]。TEP檢測包括：①皮層興奮性：TEP是TMS刺激后持續大約300 ms且包含不同延遲成分的波動，并且這些波動代表大量神經元突觸細胞的興奮和抑制活動的總和[6]；② 大腦有效連接性：通過源定位分析TEP的延遲的皮層分布能夠定義從刺激區域到自動連接區域的傳播方向[7]。

基于TEP的特征，研究記錄了從清醒到睡眠狀態的TMS-EEG，研究發現單脈沖TMS引起的大腦EEG反應跟意識水平相關，即從清醒到睡眠，隨著意識水平的降低，TMS-EEG記錄到的大腦誘發活動越來越弱[8]。根據這些發現，TMS-EEG開始被用于意識障礙的意識評估。研究發現，TMS在植物狀態（Vegetative State，VS）患者大腦中誘發單一、局部的EEG反應，這表明植物狀態患者大腦連接性中斷。該發現與睡眠和麻醉狀態的EEG反應類似。相反，TMS在微意識狀態（Minimally Conscious State，MCS）患者大腦中可以誘發復雜、全腦的EEG反應，這跟清醒狀態的EEG反應類似。因此，通過TMS-EEG測量皮層特性可以區分植物狀態、微意識狀態和閉鎖綜合征（Locked-In Syndrome，LIS）（圖1）[9]。尤其是，在意識障礙患者意識恢復過程中，長期的TMS-EEG監控能夠在早期發現患者大腦連接性的明顯增強，并且早于臨床行為改善的發生[9]。因此，TMS-EEG可以評估意識障礙的意識水平，并且可以長時程地監測意識恢復的過程。研究人員為了準確量化TEP，從中挖掘有關于大腦信息的整合和不同腦區的反應差異設計了一種穩定的基于理論的意識表征參數，叫做擾動復雜性指數（Perturbational Complexity Index，PCI）。PCI能夠在個體水平區分有意識和無意識，清醒狀態、微意識狀態的PCI值在0.3以上，而深度睡眠和植物狀態的PCI值在0.3以下[10-11]。但是仍需要相關研究驗證PCI能夠量化意識障礙患者的意識水平。

圖1 12名意識障礙患者的TMS誘發電位

3 rTMS在意識障礙神經調控領域的應用

TMS基于電磁感應原理在大腦中形成足夠劑量的電場，能夠去極化神經元[12]，達到調節皮層興奮性的效果。在神經精神類疾病領域，rTMS是一種有效的無創調控手段。然而rTMS 應用于意識障礙領域的研究很少[13]。最近的研究報道，MCS患者在接受3次20 Hz rTMS治療后出現明顯的肢體行為改善，從而證明rTMS可能改善MCS患者的意識水平[14]。Manganotti等[15]的研究報道，6名患者（包括MCS和VS），接受單次20 Hz rTMS的治療，結果發現一名MCS臨床和腦電均表現出顯著的改善。Naro等[16]研究報道10 Hz rTMS 刺激患者背外側前額葉區，3名MCS患者和VS患者的臨床表現改善明顯。而且30次治療后，VS患者神經性行為變化水平提高[17]。

最近Bai等[18]在rTMS對意識障礙的神經調控方面做了積極的嘗試，研究中16名意識障礙患者（包括5名微意識狀態和11名植物狀態）接受10 Hz rTMS治療，治療部位為背外側前額葉，治療持續20 d。每天治療包括1000個TMS脈沖，分為10次進行，每次持續10 s，間隔60 s，刺激強度為90%的相對運動閾值。治療使用帶有8字線圈的英國Magstim 公司R2型號TMS設備。刺激強度為相對靜息狀態運動閾值，運動閾值為靜息狀態下能夠誘發右手第一骨間背側肌處大于50 μV峰峰值的最小TMS脈沖強度。研究使用TMS-EEG和CRS-R量表評分，評估rTMS的治療效果。研究結果發現5名MCS和11名VS中的4名患者的CRS-R評分均有提高，但是MCS比VS患者提高明顯。而且治療前后，VS患者大腦的TEP變化并不明顯，TEP波形簡單，變化趨勢緩慢，而MCS患者大腦的TEP波形復雜，包含很多成分。特別地，一名患者接受20 d 10 Hz rTMS治療后，出現明顯的臨床進步，CRS-R評分從8分升到13分，意識水平從MCS-恢復到MCS+，腦電評估結果也明顯提高：患者TEP波形更加復雜，成分增多，PCI提高到0.3以上。而且意識的整合和分化理論說明rTMS對患者有著積極的調控作用。因此rTMS 作為意識障礙治療手段存在可行之處，rTMS在DOC的相關研究，見表1[14-20]。

4 TMS-EEG評估神經調控對意識障礙的調控效果

TMS-EEG不僅僅研究皮層的輸出而且提供皮層狀況的額外信息。通過分析TEP的延遲，振幅以及TEP的分布和波形變化，可以更深層次地研究皮層興奮性。研究人員將TEP作成類似MEP（Motion Evoked Potential）的量化指標，從而能夠研究運動區以外的腦區，分析TMS刺激下皮層的腦電變化。無創調控技術誘導大腦可塑重建，表現為引起目標腦區的皮層活動瞬時變動，從而引起較遠腦區甚至全腦的興奮性變化[21-22]。研究人員為了確定全腦和局部的皮層興奮性通常利用以下方法：① 單一電極的局部TEP；② 全腦平均場強度（Global Mean Field Amplitude，GMFA）表示的全腦TEP平均值；③ TMS誘發波形—全腦TEP。

4.1 TMS-EEG評估rTMS調控效果

TMS-EEG作為評估手段，評估rTMS調控效果的研究很少。Esser等[23]的研究中使用5 Hz rTMS刺激健康被試的M1區，并記錄刺激前后的TMS-EEG，源定位結果顯示，前運動區被激活，表明M1區和前運動的連接增強。而且與假刺激相比，全腦的TEP在刺激后明顯增強。Helfrich等[24]的研究中使用1Hz rTMS刺激多動癥兒童M1區，研究發現與皮層抑制相關的TEP成分減少。這兩項研究說明TMS-EEG能夠提供證據，證明rTMS能夠調控皮層特性。然而，沒有研究使用TMS-EEG評估rTMS在意識障礙的調控效果。近期，Bai等[18]的研究彌補了TMS-EEG評估在這個領域的空白。研究中，一名意識障礙患者的背外側前額葉接受10 Hz rTMS調控，連續20 d。并在第一天調控前后（T0、T1），和20 d調控結束后（T2），利用TMS-EEG檢測患者皮層狀況。結果顯示，與健康對照相比，T0時患者的GMFA反映的EEG成分比較簡單，只包括35 ms的波峰和60 ms的波谷。T1比T0的GMFA表現更多EEG反應，而T2比T1的GMFA成分的波幅更加復雜。特別地，T2時患者的GMFA與健康對照類似。3個時間段的TEP波形圖表現為，T0和T1的波形的時間分布類似，而與T2差異很大。TEP的源定位通過進行非參數統計表示顯著興奮區域的分布情況，其中黑色區域表示刺激引起的皮層興奮區域，發現T0-T1-T2的興奮性分布表現出從局部到全腦，從單側到對側的趨勢（圖2[18]）。量化TEP的PCI結果說明，首次rTMS治療后，PCI從0.27增到0.30，而20 d治療結束后，PCI增到0.37。即該患者從植物狀態恢復到微意識狀態。該研究是首次基于TME-EEG特征探索rTMS在意識恢復過程中的調控作用。研究暗示TMS-EEG是一種有效工具，可以評估rTMS在意識障礙的調控效果。

表1 rTMS在DOC的相關研究

4.2 TMS-EEG評估其他手段調控效果

tDCS作為另一種無創神經調控手段不僅可以調控正常大腦的皮層興奮性[25]，而且應用于一些神經性和精神類腦疾病的研究中。而在意識障礙的研究中，Naro等[26]發現tDCS能夠提高MCS患者大腦的皮層興奮性和連接性，而且發現tDCS對皮層連接性的調控結果的差異，可以區分不同意識狀態[27]。Thibaut等[28-30]的研究也發現類似的結果，tDCS能夠瞬時提高MCS患者的意識水平。Huang等[31]的研究認為，tDCS在MCS患者前額葉比后頂葉的調控效果好。Cavaliere等[32]利用靜息態fMRI驗證了tDCS能夠改善MCS患者的臨床表現。而Lauro等[25]的研究發現，tDCS雖然能夠誘發出VS狀態患者的一些意識相關臨床表現，但是并不能顯著提高VS狀態患者的意識水平。Estraneo等[33]的研究發現重復tDCS并不能引起持續性DOC患者臨床和腦電的短期變化。Bai等[34]在tDCS在意識障礙的應用也做了相關研究。16名意識障礙患者參與研究，包括9名VS和7名MCS（6名女性和10名男性）。tDCS調控范式為，刺激電流2 mA，刺激時間20 min，陽極放置在背外側前額葉，陰極放置在眼眶上方。單次tDCS調控后，使用TMS-EEG在4個時間段檢測皮層興奮性（0～100，100～200，200～300，300～400 ms）。然后選取興奮性變化顯著的時間段進行局部興奮性研究（額葉、左右半腦、中央和后部）。與基線和空白對照相比，研究發現MCS患者在早期時間段（0～100和100～200 ms）全腦興奮性明顯增強，而VS患者在0～100 ms時間段興奮性增強，300～400 ms時間段興奮性減弱。并且，MCS和VS患者的局部興奮性明顯不同。研究結果說明tDCS能夠有效調控意識障礙患者的皮層興奮性，而且MCS和VS患者的皮層興奮性在時間和空間分布明顯不同。因此tDCS在意識障礙領域的應用，不僅可以調控皮層的興奮性，而且有可能作為一種診斷方法區分MCS和VS患者，見圖3[34]。

圖2 TEP和源定位

圖3 tDCS調控前后局部興奮性變化

5 總結

嚴重顱腦損傷后意識障礙患者的診斷和治療仍是世界性難題，TMS技術的出現和應用，在意識障礙診療方面取得令人鼓舞的成果，也促進了人類對意識產生機制的理解，為廣大患者和家屬帶來了新希望。然而，TMS作為診療工具，仍然沒有形成國際通用的標準，相關協議還未得到統一，仍需要更多的研究，更多領域的合作。而且調控技術的改進，也在不斷彌補現有技術的缺陷，比如深層刺激的TMS和高精度tDCS。但是臨床研究還需要進一步的科研論證。不久的將來這些技術以及更科學先進的調控手段的出現，將為意識障礙領域帶來曙光。

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