白介素、MCP-1和VEGF與ME的相關性分析

李莉

(平頂山市第一人民醫院眼科，河南 平頂山467000)

前言

白內障是臨床常見的致盲性眼病，一般首選超聲乳化白內障摘除術聯合人工晶體植入術治療。黃斑水腫是術后的常見并發癥，也是影響術后視力恢復的主要原因。尤其是對于合并糖尿病的白內障患者而言，糖尿病引起的視網膜病變導致視網膜毛細血管滲漏，更易引起白內障術后黃斑水腫，已引起臨床的高度重視[1]。

早期發現黃斑水腫并及時處理是改善白內障合并糖尿病患者術后視功能的關鍵。有研究發現，炎癥細胞因子在視網膜病變的發生和進展中具有重要的作用。白介素家族（interleukin，IL）、炎癥蛋白-10（interferon inducible protein，IP-10）、單核細胞趨化因子-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等均與糖尿病引起的視網膜病變有關[2]。上述指標與黃斑水腫的關系值得探討。本研究探討了IL-8、IP-10、MCP-1和VEGF與黃斑水腫的相關性，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取河南省平頂山市第一人民醫院收治的150例（150眼）白內障術后ME患者，男性91例，女性59例；年齡49～74歲，平均年齡（62．17±5．63）歲；均為 2 型糖尿病，均在我院行超聲乳化白內障摘除術。患者及其家屬知情同意，并簽署相關同意書；本研究獲我院倫理委員會批準通過。

1．2 病例選擇 具有完整手術記錄及輔助檢查記錄等；2型糖尿病患者；在我院行超聲乳化白內障摘除術者；最佳矯正視力 （Best corrected visual acuity，BCVA）＜0．3；無青光眼、葡萄膜炎、糖尿病視網膜病變（Diabetic retinopathy，DR）等；無內眼手術史；無嚴重凝血功能障礙、肝腎損害；術前存在ME等。

1．3 方法

1．3．1 房水采集方法 所有患者均在手術中行前房穿刺，抽取房水0．15ml，置于標本管冷藏待測。

1．3．2 黃斑區 OCT檢查 采用 TOPCON 30D OCT-1000進行視網膜檢查，患者取端坐位，頭部固定于檢測位置，測量黃斑區全層視網膜中心凹、鼻內側、顳內側厚度，計算平均厚度。

1．3．3 房水中多種細胞因子檢測 采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測房水中IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IP-10、MCP-1、MIP-1β、VEGF水平含量。檢測儀器為Beckman酶標儀，按照試劑盒說明書要求進行操作，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。

1．3．4 ME陽性組與陰性組分組標準 所有患者術后第1d及第4周復查上述指標，根據術后第4周復查最大黃斑區視網膜厚度情況，將患者分為陽性組及陰性組。陽性組的最大黃斑區視網膜厚度≥30%術前；陰性組最大黃斑區視網膜厚度＜30%術前。

1．4 統計學方法 采用SPSS 22．0統計軟件。采用t/Mann-Whitney U檢驗計算計量資料的差異程度，采用χ2/Fisher確切概率法檢驗計算計數資料的構成比的差異程度，采用LDS-t檢驗進行組間比較，采用Logistic逐步回歸進行多因素分析，采用Spearman進行相關性分析，P＜0．05則差異具有統計學意義。

2 結果

2．1 陽性組與陰性組一般資料 142例患者成功完成手術，其中8例患者術前因存在ME被排除。患者DR情況見圖1。其中陽性組有42例，陰性組有100例。在陽性組中，男性19，女性23例，年齡50～72 歲，平均年齡（62．22±5．57）歲；血糖水平（8．24±2．37）mmol/L；糖化血紅蛋白（7．82±2．07）%；虹膜顏色為深色的有29例，淺色13例；高血壓23例，高膽固醇9例，白內障為皮質型、核型及后囊下型分別有13例、22例及7例。在陰性組中，男性72，女性 28 例，年齡 49～74 歲，平均年齡（62．15±5．67）歲；血糖水平（8．25±2．30）mmol/L；糖化血紅蛋白（7．85±2．13）%； 虹膜顏色為深色的有 79 例，淺色21例；高血壓57例，高膽固醇31例，白內障為皮質型、核型及后囊下型分別有25例、53例及22例。

圖1 患者的DR情況

2．2 陽性組與陰性組不同時間段的BCVA情況陽性組與陰性組術前BCVA差異無統計學意義（P＞0．05）；兩組不同時間點 BCVA 比較差異具有統計學意義（F=3．42、4．00，P＜0．05）；組間比較發現，陰性組及陽性組術后1d及術后4周的BCVA均低于術前，差異具有統計學意義（P＜0．05）；陽性組術后4周的BCVA較陰性組高，差異具有統計學意義（P＜0．05），見表 1。

表1 陽性組與陰性組術前、術后1d及術后4w的BCVA情況(，LogMAR)

表1 陽性組與陰性組術前、術后1d及術后4w的BCVA情況(，LogMAR)

注：Ft、Pt為時間統計值；Fg、Pg為組間因素統計值；與術前相比，*P＜0．05；與術后 1d 相比，^P＜0．05；與陰性組相比，@P＜0．05。

組別 例數（n） 不同時間點BCVA陰性組陽性組Ft/Fg Pt/Pg 100 42術前 術后1d 術后4周0．65±0．17 0．64±0．19 0．22±0．17*0．20±0．19*--0．17±0．15*0．30±0．17@*^3．42/4．00 0．04/0．02

2．3陽性組與陰性組不同時間段的黃斑區視網膜厚度 兩組術前黃斑區視網膜厚度差異無統計學意義（P＞0．05）；術后 4 周，兩組黃斑區視網膜厚度均有增加（F=3．85、3．18，P＜0．05）；組間比較發現，兩組術后4周黃斑區視網膜厚度較術前增加 （P＜0．05）；陽性組術后4周黃斑區視網膜厚度值較陰性組大，差異具有統計學意義（P＜0．05），見表 2。

表2 陽性組與陰性組不同時間段黃斑區視網膜厚度，μm)

表2 陽性組與陰性組不同時間段黃斑區視網膜厚度，μm)

注：Ft、Pt為時間統計值；Fg、Pg為組間因素統計值； 與術前相比，*P＜0．05；與陰性組相比，@P＜0．05。

組別 例數（n） 不同時間點黃斑區視網膜厚度陰性組陽性組Ft/Fg Pt/Pg 100 42術前 術后4周162．82±20．17 162．57±20．33--187．64±17．92*242．57±25．62*@3．85/3．18 0．02/0．04

2．4 陽性組與陰性組多種細胞因子質量濃度情況兩組IL-5及MIP-1β差異無統計學意義 （t=0．87、0．05，P＞0．05）； 陽性組 IL-1β、IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1及VEGF明顯高于陰性組，差異具有統計學意義（t=32．93、21．35、11．33、21．45、15．92、6．32，P＜0．05）；陽性組 IL-10及 IL-12明顯低于陰性組，差異具有統計學意義（t=6．72、17．09，P＜0．05），見表 3。

2．5 細胞因子質量濃度與術后4周黃斑區視網膜厚度的相關性 經Spearman相關性分析發現：術后 4周黃斑區視網膜厚度與 IL-1β、IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1 及 VEGF 呈正相關關系 （r=0．23、0．17、0．22、0．28、0．35、0．27，P＜0．05）；術后 4 周黃斑區視網膜厚度與IL-10及IL-12呈負相關關系（r=-0．39、-0．28，P＜0．01）。

2．6 術后發生ME的相關性分析 自變量為患者一般資料及多種細胞因子；因變量為患者術后發生ME。年齡（OR=2．293，95%CI=0．570～9．222）、高血壓（OR=1．707，95%CI=0．476～6．128）、高膽固醇（OR=1．931，95%CI=0．861～4．330）、血糖（OR=2．085，95%CI=0．666～6．526）及糖化血紅蛋白（OR=1．933，95%CI=0．629～5．942） 與術后是否發生 ME 無關；IL-1β（OR=1．354，95%CI=1．017 ～1．802）、IL-6 （OR=1．586，95%CI=1．049～2．398）、IL-8（OR=1．586，95%CI=1．049～2．398）、IL-10（OR=1．772，95%CI=1．054～2．978）、IL-12 （OR=1．530，95%CI=1．079～2．168）、IP-10 （OR=1．763，95%CI=1．104～2．816）、MCP-1（OR=1．770，95%CI=1．053～2．975） 及 VEGF （OR=1．925，95%CI=1．132～3．274） 為術后是否發生 ME的獨立危險因素。

3 討論

糖尿病眼底病是糖尿病患者的嚴重并發癥，可誘發白內障等致盲性眼病。而合并糖尿病的白內障不僅病情更加嚴重，治療也更加棘手[3]。超聲乳化白內障摘除術聯合人工晶體植入術是目前治療糖尿病合并白內障的常用方法，術后患者的視力可以得到大幅度改善，但術后黃斑水腫的發生不利于患者的預后[4]。

表3 陽性組與陰性組多種細胞因子質量濃度情況[M(Q)，pg/ml]

表4 術后發生ME的相關性分析

黃斑水腫的發生與視網膜毛細血管的滲漏密切相關，嚴重影響白內障患者的手術效果[5]。正常情況下，視網膜毛細血管內緊密相連，血管內大分子物質不會向血管外滲漏[6]。而糖尿病患者由于長期高血糖狀態下，視網膜血管的完整性破壞、緊密性下降，局部發生微循環紊亂，導致血管內大分子物質外滲，細胞外間隙積聚大量的液體積而造成視網膜水腫[7]。黃斑區是視網膜上對光線最敏感的區域，黃斑區Henle纖維呈放射狀排列，黃斑區視網膜外叢狀層形成多囊狀形態，因此視網膜的黃斑區更易發生水腫[8]。

白內障患者手術后如出現黃斑水腫，可影響患眼視力的恢復，甚至導致視功能進行性下降，并發睫狀體充血、視乳頭水腫等問題[9]。持續性黃斑水腫還會引起光感受器損傷、黃斑退變，造成永久性視力損傷。糖尿病患者由于視網膜發生病變的程度比較嚴重，術后發生黃斑水腫的概率較高[10]。本研究中所有患者在術后4周時黃斑區視網膜厚度較術前增加，這一結果提示，行超聲乳化白內障摘除術后患者視網膜均可能發生不同程度的水腫；其中最大黃斑區視網膜厚度≥30%術前者為黃斑水腫陽性，陽性者術后最佳矯正視力較陰性者差。

近年來，關于房水中炎癥細胞因子水平與視網膜病變的研究已成為熱門，但其與黃斑水腫的相關性報道較少[11]。本研究創新性的研究了房水中炎癥細胞因子水平與黃斑水腫的關系，發現陽性組患者房水中促炎性細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1及VEGF明顯高于陰性組。IL-1β、IL-6、IL-8可激活免疫細胞，介導T、B細胞活化，促進炎癥反應[12]。趨化因子IP-10主要來源于單核-巨噬細胞和T淋巴細胞，在炎癥反應部位呈現高表達[13]。VEGF參與機體炎癥反應、組織修復等過程，可調節組織細胞的增殖、分化[14]。MCP-1是常見的趨化因子，可促進細胞增殖，與機體炎癥反應、出血等過程相關[15]。上述炎性因子直接參與炎癥反應，而黃斑水腫多由眼底炎癥所致，因此在黃斑水腫患者房水中上述炎癥細胞因子水平較高。IL-10、IL-12可抑制單核-巨噬細胞釋放炎癥因子，避免或減輕異常的免疫激活。本研究中陽性組患者房水中IL-10及IL-12明顯低于陰性組，這一結果提示，房水中IL-10及IL-12水平低下而導致局部免疫激活是引起黃斑水腫的可能機制之一。

相關性研究發現，術后4w黃斑區視網膜厚度與 IL-1β、IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1 及 VEGF 呈正相關關系，與IL-10及IL-12呈負相關關系。IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IP-10、MCP-1 及VEGF的高表達是術后是否發生黃斑水腫的獨立危險因素。 房水中 IL-1β、IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1及VEGF水平越高，IL-10及IL-12水平越低，術后發生黃斑水腫的風險就越大。

綜上所述，IL-8、IP-10、MCP-1 和 VEGF 與黃斑水腫的發生密切相關。在今后的臨床工作中，對于房水中促炎性細胞因子水平異常升高者術后應警惕黃斑水腫的發生。

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