帕拉米韋治療兒童疑似流感的療效與安全性

葛新順，于沛濤，耿 榮，張 英，姚 瑤

(1.首都醫科大學附屬北京兒童醫院，北京 100045；2.北京大學，北京 100191)

流行性感冒(流感)是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道疾病，人群普遍易感，其發病率高，發病快，易引起流行。人群出現流感樣癥狀后，兒童和伴有慢性基礎疾病者較易發展為重癥病例[1]。有超過40%的學齡前兒童及30%的學齡兒童罹患流感，流感病毒引起的喉炎、氣管炎、支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎及胃腸道癥狀較成人常見[2]。流感抗病毒藥物治療與預防專家共識指出起始抗病毒治療的決策無需等待實驗室的確認，早診斷、早治療是提高流感治愈率、降低病死率的關鍵。兒童疑似流感[3]時應盡早開始抗流感病毒治療[4]，不必等待病原學檢測結果[5]。帕拉米韋氯化鈉注射液是中國軍事醫學科學院自主研發的新型流感病毒神經氨酸酶抑制劑，本研究評價臨床診斷疑似流感[3]采用帕拉米韋治療的療效和安全性。

1資料與方法

1.1病例來源及分組

選取2016年6月至2017年1月北京兒童醫院收治的疑似流感患兒。入選標準：所有患兒體溫≥38℃，白細胞計數<10.0×109/L、嗜中性粒細胞<80%，同時伴有咳嗽、咽喉痛、鼻卡他/鼻塞、肌痛、頭痛、寒戰/出汗、疲勞等至少2個癥狀，半年內未接種過流感疫苗，均有治療意愿。排除標準：意識障礙、抽搐或腦病、激素治療中、免疫治療中、機械通氣、心功能不全、腎功能不全、有明確的其它病毒感染證據以及肝病和惡性腫瘤患兒，半年內接種過流感疫苗。

分組：在使用新藥帕拉米韋氯化鈉注射液進行輸液治療前，向患者或其監護人說明新藥，并取得患者或其監護人的知情同意，將自愿接受帕拉米韋氯化鈉注射液治療的患者納入治療組，將不接受神經氨酸酶抑制劑(包括帕拉米韋和奧司他韋)治療者給予退熱藥布洛芬混懸滴劑等對癥治療藥物進行常規對癥治療納入對照組，治療組和對照組樣本量分別達到大樣本量180例后，結束樣本采集。

1.2治療方法

治療組采用帕拉米韋氯化鈉注射液(國藥準字H20130029，批號：3139203)治療，劑量為10mg/kg(上限600mg)，每日1次，第一次用藥為第一天，第二天(24小時后)起體溫≥37.5℃繼續給予帕拉米韋治療，體溫<37.5℃且保持24小時或以上停藥。對照組服用布洛芬混懸滴劑(國藥準字H19991011，批號：160712011)，按說明書服用。治療組和對照組首次就診原則上不使用抗菌藥物，隨訪中如有細菌感染指征可給予處方抗菌藥物。

1.3流感病毒檢測

采集鼻咽拭子行病毒檢測，采用甲型乙型流感病毒抗原快速檢測試劑盒(批號：2016040202)進行流感病毒陽性檢測，檢測結果呈陽性者，確診為流行性感冒[4]。

1.4觀察指標

患兒或其監護人用4級評分表(0為無癥狀，1為輕微，2為中度，3為重度)評價癥狀。于用藥后每日記錄與流感有關癥狀緩解情況、體溫、藥物不良反應、使用抗菌藥物情況等，至體溫及與流感有關癥狀恢復正常停止記錄。

1.5評價指標

安全性評價為記錄有無不良反應。發熱緩解指體溫<37.5℃并保持24小時或以上。癥狀緩解指癥狀輕微或無癥狀，并保持24小時或以上。

1.6統計學方法

2結果

2.1一般資料

治療組180例，其中男95例，女85例，年齡1～11歲(平均年齡4.12±2.30歲)。對照組180例，其中男103例，女77例，年齡7個月～15歲(平均年齡3.85±2.55歲)。治療組與對照組間性別(χ2=0.718，P=0.397)和年齡(t=1.037，P=0.301)的差異均無統計學意義(均P>0.05)。

2.2治療組與對照組治療前情況

治療組出現癥狀到用藥的平均時間為42.62±13.28小時，對照組出現癥狀到用藥平均時間為40.66±16.18小時，兩組間差異無統計學意義(t=1.355，P=0.177)。治療組治療前平均體溫為39.07±0.53℃，對照組治療前平均體溫為39.00±0.51℃，兩組間差異無統計學意義(t=1.117，P=0.266)。治療組與對照組癥狀分類分布的差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

2.3治療組與對照組治療后主要癥狀緩解情況

治療組帕拉米韋根據體溫恢復情況按療效用藥，160名患者(88.89%)治療持續時間為1天，20名患者(11.11%)治療持續時間為2天，無治療持續時間3天或以上的患兒。兩組治療后發熱、咳嗽、咽喉痛、鼻卡他/鼻塞等主要癥狀緩解時間的差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表1 兩組患兒治療前癥狀分類分布比較結果[n(%)]

表2 兩組患兒治療后主要癥狀緩解時間比較結果(小時，

2.4不良反應情況

治療組出現3例腹瀉，2例惡心，1例腹部疼痛，均為輕度不良反應，不良反應發生率為3.33%；對照組出現3例惡心，2例嘔吐，均為輕度不良反應，不良反應性率為2.78%，兩組間差異無統計學意義(χ2=0.094，P=0.759)。對出現輕度不良反應患兒進行觀察，均未進行特殊處理，其隨病情好轉逐漸緩解并消失。

2.5抗菌藥物使用情況

治療組使用抗菌藥物有23例(12.78%)，對照組使用抗菌藥物74例(41.11%)，治療組使用抗菌藥物病例數少于對照組，兩組間差異有統計學意義(χ2=36.704，P=0.000)。

2.6流感疑似病例中病毒分離情況

對180例入選患者進行病毒分離，甲型流感病毒陽性率為83.3%(150/180)。

3討論

3.1流感治療的現狀

流感感染率最高的通常是兒童。在兒童和免疫力低下患者中常伴有并發癥，嚴重的可繼發肺炎、甚至死亡。接種疫苗和抗病毒治療是控制流感的兩大策略，特異性疫苗目前還未研發成功，因此隨著抗原變異，現在的流感疫苗每季均需更新，但也僅對高危人群起到部分的保護作用[6]。早期使用特異性抗流感病毒藥物治療可以緩解流感癥狀、縮短病程，降低并發癥發生率、降低病死率，是控制流感的重要手段[4]。

3.2流感治療藥物的現狀

目前已上市的抗流感病毒藥物分為M2離子通道抑制劑和神經氨酸酶抑制劑兩大類。由于M2蛋白的S31N突變體是由于M2離子通道蛋白主要位點的27位纈氨酸和31位絲氨酸突變，使流感病毒對金剛烷胺類化合物藥物產生嚴重耐藥性，幾乎100%的甲型流感病毒對M2離子通道抑制劑的金剛烷胺和金剛乙胺產生了耐藥，在用藥后可迅速出現耐藥，并且該類藥物有神經毒性，目前已被美國食品藥品監督管理局(foodanddrugadministration，FDA)禁止使用[7]。神經氨酸酶抑制劑在中國上市的有扎那米韋、奧司他韋和帕拉米韋，扎那米韋因生物利用度低僅有吸入劑上市，奧司他韋用于疑似流感病例，能有效緩解流感癥狀、顯著縮短病程，同時減少了并發癥及抗菌藥物的使用[8]。磷酸奧司他韋是其活性代謝產物的前體藥物，其本身無抗病毒作用，需口服給藥，在胃腸道迅速吸收后經肝臟和/或腸壁酯酶迅速轉化為活性代謝產物奧司他韋羧酸[9]，因而不能制備成注射劑。同時因奧司他韋與神經氨酸酶唾液酸結合位點的匹配缺陷，導致奧司他韋較容易發生耐藥，無論是否退熱，用藥必須足劑量足病程[10]。而帕拉米韋具有很強的流感病毒神經氨酸酶親和力，其與流感病毒神經氨酸酶結合位點結合后，再次脫離開的掉率較低，表明其可長時間抑制神經氨酸酶活性，并允許較低的劑量頻率[11]，允許退熱后即可停止用藥。目前，帕拉米韋是神經氨酸酶抑制劑中唯一的靜脈制劑，其靜脈劑型更適合嬰幼兒的使用。

3.3流感病毒檢測與治療的關系

目前病毒病原學實驗室診斷技術要求高，開展不普遍，應用RT-PCR技術開展流感病毒檢測的醫院更不普遍，因此不易早期得到檢驗結果。若完全依據實驗室檢查確認流感，再考慮應用特異性抗流感病毒藥物治療，則必然失去藥物治療的機會和作用。因此，流感治療指南[2]以及專家共識[3-4，12]均指出起始抗流感病毒治療的決策無需等待實驗室的確認，早診斷、早治療是提高流感治愈率、降低病死率的關鍵。兒童疑似流感[3]時應盡早開始抗流感病毒治療[4]，不必等待病原學檢測結果[5]。因此本文對帕拉米韋氯化鈉注射劑應用于疑似流感患兒的治療進行了研究。

3.4應用帕拉米韋治療后的療效及安全性

本研究結果顯示應用帕拉米韋治療后，治療組患兒平均發熱緩解時間顯著少于對照組(P<0.05)，治療組平均癥狀緩解時間顯著少于對照組(P<0.05)，優于文獻報道奧司他韋用于小兒流感疑似病例治療臨床效果[13]，與文獻報道帕拉米韋治療流感結果[14]一致，證明帕拉米韋對緩解流感癥狀有顯著效果。本研究中治療組出現3例腹瀉，2例惡心，1例腹部疼痛，不良反應發生率為3.33%；對照組出現3例惡心，2例嘔吐，不良反應發生率為2.78%，兩組間差異無統計學意義(P>0.05)，所有不良反應均為輕度不良反應，均未進行特殊處理，且隨病情好轉逐漸緩解并消失，帕拉米韋不良反應發生率略少于文獻報道的不良反應發生率4.34%[15]。治療組抗菌藥物使用率為12.78%，對照組抗菌藥物使用率41.11%，治療組少于對照組(P<0.05)。

綜上所述，帕拉米韋治療臨床診斷流感疑似患兒可以顯著地快速緩解癥狀，減少抗菌藥物的使用，不良反應較少，安全性及耐受性良好。

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