尿源性膿毒癥的新定義及診治進展*

李為兵（重慶醫科大學附屬第三醫院泌尿疾病中心，重慶401120）

尿石癥是泌尿外科的常見病。我國成年人尿石癥的患病率為6.5%，且復發率高，5年復發率可達50%，嚴重威脅患者健康[1]。近年來，隨著鈥激光、高能超聲技術的進步，尿石癥的治療進入了微創時代，經皮腎鏡、輸尿管硬鏡、輸尿管軟鏡等技術創傷小，患者術后恢復快，得到了醫生和患者的青睞。然而，微創碎石術治療也帶來了一些并發癥，其中尿源性膿毒癥最為兇險。本文就尿源性膿毒癥定義的演變及診治進展做一介紹。

1 定義演變

尿源性膿毒癥為尿路感染引起的膿毒癥，既往認為當尿路感染出現臨床感染癥狀且伴有全身炎癥反應綜合征（SIRS），如出現發熱或體溫降低、白細胞升高或降低、心動過速、呼吸急促時，即可診斷為尿源性膿毒癥[1]。尿源性膿毒癥是膿毒癥的一種類型，約占所有膿毒癥的5%。男性高于女性，主要致病菌仍是革蘭陰性菌。近年來，隨著腔道泌尿外科的普及和迅猛發展，其相關并發癥日益引起大家注意。尿源性膿毒癥為其風險最大的并發癥之一，具有起病突然、進展迅速、病死率高的特點，因而引起了廣大泌尿外科醫生的足夠重視。

2004 年，國際相關領域醫學專家以實證醫學為基礎，共同制定了第1版膿毒癥治療指南，即“拯救膿毒癥運動（SSC）：國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克管理指南”。歷經2008年和2012年的修訂，SSC指南已經成為臨床醫生治療膿毒癥最為重要的參考[2]。其中，膿毒癥被定義為明確或可疑感染引起的SIRS，可發展為嚴重膿毒癥和膿毒性休克。嚴重膿毒癥指膿毒癥伴由其導致的器官功能障礙和（或）組織灌注不足。膿毒性休克指膿毒癥伴其所致的低血壓，雖經液體治療仍無法逆轉。參照指南，尿源性膿毒癥的診斷標準為當患者有尿路感染證據，同時出現SIRS臨床表現：（1）體溫高于38℃或低于 36℃；（2）心率大于 90次/分；（3）呼吸頻率大于20次/分或動脈血二氧化碳分壓低于32 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）白細胞計數高于 12×109L-1或低于4×109L-1或未成熟粒細胞百分比大于10%。滿足其中2項或2項以上指標。

時隔4年，臨床與基礎醫學研究又累積了大量高質量文獻，改變著醫務工作者對膿毒癥的認識。在2016年第3次國際膿毒癥共識會上，首次把序貫器官衰竭評估（SOFA）納入到定義中[3]。2016版新定義最重大的變化是廢除了SIRS診斷標準，膿毒癥被確定為宿主對感染的免疫反應失調引起的危及生命的器官功能障礙，其中SOFA評分大于或等于2分。由于SOFA評分在重癥監護室外難以實施，新定義另外發展出quick SOFA（qSOFA）評分系統。qSOFA診斷標準只包含3項指標：（1）低血壓（收縮壓小于或等于 100 mm Hg）；（2）呼吸急促（呼吸頻率大于或等于22次/分）；（3）意識障礙[格拉斯哥昏迷指數（GCS）低于15分，見表1]，只要符合上述其中2項加上有證據顯示尿路感染，就能診斷為尿源性膿毒癥。膿毒性休克的最新定義是在膿毒癥的基礎上出現補液無法糾正的低血壓及血乳酸水平高于2 mmol/L。qSOFA評分系統較先前的SIRS標準更簡單、易于操作，方便臨床醫生在床旁早期辨識膿毒癥，迅速給予強有力措施干預，以提高患者生存率。

表1 GCS評分

2 早期診斷

尿源性膿毒癥發生時，隱蔽性強，起病迅速，進展快，病死率很高。如同急性心肌梗死的診治一樣，膿毒癥治療也存在黃金時間。治療啟動時間對提高患者生存率極為重要，愈早做出診斷和干預，患者生存率愈高。通過病原學檢測找到致病菌是診斷感染的“金標準”，但耗時長且陽性率低。臨床上常用的血常規、C反應蛋白等指標檢測速度較快，但敏感性、特異性較差。目前，國內外各大指南均推薦降鈣素原（PCT）用于輔助膿毒癥的早期診斷。PCT是降鈣素前體物，健康人體內不含有或含量極少（＜0.05 ng/mL），在全身受到細菌、真菌、寄生蟲等感染時顯著升高，病毒或局部感染時其值往往正?；騼H輕微升高。PCT具備以下特點：（1）細菌侵入后2～3 h即可測得，6～12 h達到峰值，非常利于早期診斷；（2）半衰期24 h左右，利于臨床判斷療效；（3）PCT升高水平與細菌感染程度呈顯著正相關，可反映病情嚴重程度。

SINGER等[4]回顧性分析了近年來發表的90余篇PCT用于感染輔助診斷及抗生素療效評估的相關文獻，并按證據級別分為4個等級，具體分級情況見表2。作者前期的研究結果表明，對于經皮腎碎石取石術患者，血清PCT的敏感性、特異性和陽性似然比均高于白細胞計數、血細胞沉降率、C反應蛋白等傳統的炎性指標，動態監測患者PCT變化對早期診斷膿毒癥的發生及判斷尿源性膿毒癥病程進展更為準確[5-6]，值得臨床重視和推廣。作者建議，當PCT＜0.1 ng/mL時，不使用抗菌藥物；當PCT＞0.5 ng/mL時提示存在嚴重細菌感染或膿毒癥，排除其他導致PCT升高的原因后需要使用抗菌藥物治療；PCT≥10.0 ng/mL，幾乎為嚴重細菌膿毒癥，有高病死率。每天1次的監測可幫助臨床及時判斷療效，必要時可以每6小時監測1次。

另外，長時間的抗菌藥物暴露會增加耐藥株的出現和導致藥物毒性反應，療程過短或藥物劑量不足又可能增加感染復發的風險。因此，安全地減少抗菌藥物的使用至關重要。PCT還可作為膿毒癥停用抗菌藥物或降階梯治療的輔助指標。最近發表在《柳葉刀·感染病學》雜志上的一項開放性多中心隨機對照研究，以PCT下降80%或低于0.5 ng/mL作為停用抗菌藥物的標準，發現PCT指導抗菌藥物使用可以減少抗菌藥物使用時間和每天使用劑量，且病死率有所下降[7]。

表2 PCT用于感染輔助診斷及抗生素療效評估證據級別

3 治療進展

關于嚴重膿毒癥和膿毒性休克的治療，早期目標導向性治療（EGDT）理念一直占據著重要地位。近年來，有關EGDT的有效性備受爭議，2016版SSC指南也對此進行了修正[8]。作者認為，尿源性膿毒癥/膿毒性休克的治療應包括3個層級，具體如下。（1）病因治療：處置原發?。ㄈ缃獬谀虻拦Ｗ瑁┖蛷娪辛Φ目垢腥?；（2）支持治療：維持血流動力學穩定和保持氣道通暢；（3）輔助治療：如糖皮質激素的應用、血糖管理等。其中，特別需要強調的是，提倡專科與重癥醫學、感染等科室的多學科協同診治。

3.1 積極處理原發病 尿源性膿毒癥的發生與局部因素有關，如泌尿道任何部位的狹窄、結石、占位、先天畸形、神經源性膀胱等。在病因學治療上，積極處理原發病，盡快地解除梗阻是第一要務，這是泌尿外科醫生需要優先考慮的問題。

隨著腔道技術的發展，經皮腎鏡取石術等腔內操作應用越來越廣泛。尿源性膿毒癥常發生于術中及術后數小時內，若救治不及時病死率極高，歐美國家報道碎石術后尿膿毒癥發病率為5%～20%，病死率高達40%～50%。因此，手術操作中應注意保持較低的灌注壓，密切關注患者生命體征變化，若一期手術困難、預計手術時間較長可以放置引流管，待二期手術再行處理[9-10]。

3.2 抗菌藥物的使用 一旦明確診斷為嚴重膿毒癥/膿毒性休克，應在1 h內開始有效的靜脈抗菌藥物治療。在抗菌藥物使用前，需留取恰當的標本進行病原學培養。初始階段的經驗性抗感染治療，抗菌藥物應覆蓋所有可能的致病菌[細菌和（或）真菌]。作者的經驗是必要時早期應用碳青霉烯類抗生素。后期應根據培養結果采用敏感抗菌藥物，及時降階梯治療。專科醫生每天均應重新評估降級抗菌藥物的可能性，只要有明確的微生物報告或是臨床有足夠的改善，結合PCT監測結果，就足以支持抗菌藥物降級。建議膿毒癥患者的抗菌藥物療程一般為7～10 d。

3.3 液體復蘇和輸血 強調3 h內應按照患者體重給予30 mL/kg的輸液量，建議初期理想的血壓目標為平均動脈壓（MAP）＞65 mm Hg，但需要警惕液體超負荷情況的出現。推薦晶體液作為膿毒癥及膿毒性休克的首選復蘇液體，不建議使用羥乙基淀粉或動物性蛋白質膠體，這些溶液已被證實會導致患者較高比例的腎損傷和死亡。盡管SSC指南認為，無出血的膿毒癥患者不用預防性輸注新鮮冰凍血漿，但根據作者的臨床研究和體會，適當應用血漿進行擴容，可以有效維持膠體滲透壓，有較好的復蘇效果并保證足夠的安全性。

如果患者無組織灌注不足，且無心肌缺血、重度低氧血癥或急性出血，可在血紅蛋白（Hb）＜70 g/L時才輸注紅細胞，使Hb維持在70～90 g/L。過度輸血會導致較高比率的器官損傷和死亡。

3.4 血管活性藥物的使用 推薦去甲腎上腺素作為首選縮血管藥物。可考慮在去甲腎上腺素基礎上加用小劑量血管加壓素以升高MAP或減少去甲腎上腺素用量。當需要使用更多的縮血管藥物來維持足夠的血壓時，建議選用腎上腺素（加用或替代去甲腎上腺素）。對快速性心律失常風險低或心動過緩的患者，可用多巴胺作為去甲腎上腺素的替代縮血管藥物。

3.5 機械通氣 對于膿毒癥引發急性呼吸窘迫綜合征患者，使用低潮容積（6 mL/kg）、限制最高吸入壓[30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）]、呼氣末正壓通氣的策略。同時控制輸液，頭部抬高30°～45°，避免發生吸入性或呼吸器肺炎。建議膿毒癥患者在機械通氣時，使用程序化鎮靜。

3.6 糖皮質激素的使用 關于激素的使用還存在爭議，一般認為不推薦常規使用糖皮質激素治療膿毒性休克。作者的經驗是，對于容量充足、升壓劑無效的膿毒性休克患者，可使用氫化可的松每天200 mg劑量補充。

3.7 血糖控制 嚴格的血糖控制對于膿毒癥患者生存并沒有幫助，反而增加低血糖并發癥，建議在血糖連續2次測量在180 mg/dL以上才需要使用連續型胰島素。血糖標準控制在180 mg/dL以下即可，不需嚴格降至110 mg/dL。

3.8 其他 （1）對于有胃腸道出血危險因素的膿毒癥患者，建議使用質子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑來預防應激性潰瘍的發生；（2）在無禁忌證的情況下，推薦對嚴重膿毒癥患者應用肝素進行深靜脈血栓的預防；（3）膿毒癥會導致高乳酸血癥，但是隨著血流動力學的改善，高乳酸血癥也會隨之改善。除非pH值低于7.15，否則不建議使用碳酸氫鈉治療；（4）對于膿毒癥合并腎衰竭的患者，建議采用連續性腎臟替代治療；（5）嚴重膿毒癥/膿毒性休克復蘇后血流動力學穩定者宜盡早開始營養支持，首選腸內營養。

4 小 結

膿毒癥的定義隨著近20年的演變，不斷進行修正。由之前的SIRS標準發展為當前的qSOFA評分系統，體現了醫務工作者對膿毒癥認識的不斷深入。作者在對尿源性膿毒癥的基礎研究與臨床診治中也積累了一定經驗，建議對其診治把握以下幾個關鍵點：（1）早期診斷對于提高患者生存率至關重要，PCT可用于膿毒癥的早期診斷，以PCT＞0.5 ng/mL為臨界值。（2）積極處置原發病，如解除泌尿道梗阻等；（3）強力抗感染治療，一旦明確診斷，應在1 h內開始有效的靜脈抗菌藥物治療。在沒有藥敏結果時應用廣譜抗菌藥物，推薦早期應用碳青霉烯類抗生素，適時降階梯治療。（4）充分的液體復蘇，強調3 h內給予30 mL/kg的輸液量，首選晶體液，MAP＞65 mm Hg 是初期理想的血壓目標。（5）呼吸機輔助正壓呼吸，維持正常血氧飽和度。（6）全身支持治療，預防多臟器衰竭、應激性潰瘍、深靜脈血栓等發生。（7）強調多學科協作。

當前，正處于膿毒癥3.0時代，也許不久的將來就會迎來膿毒癥4.0、5.0，現有的觀念將不斷得到更新甚至在某些認知領域發生顛覆，這有賴于循證醫學的發展和臨床經驗的累積。

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