血清胎球蛋白A在慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病患者中的診斷價值

左蘇妮，羅 丹，王文軍（西南醫科大學附屬醫院呼吸內二科，四川瀘州646000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續呼吸癥狀和氣流受限為特征疾病，常合并心血管疾病（CVD），主要是高血壓、缺血性心臟病、心力衰竭、心房顫動[1]，系統性炎癥是COPD患者合并CVD的主要發病機制。COPD合并CVD時，超敏C反應蛋白（hs?CRP）、腫瘤壞死因子 α（TNF?α）等炎癥介質表達水平升高。Fetuin?A在炎性反應中是一種負向調控蛋白，與多種慢性炎癥性疾病相關。既往研究表明，Fetuin?A在COPD及CVD患者中表達水平下降，Fetuin?A可作為一種生物標志物用于COPD病情急性加重的判別[2]。但目前尚未發現Fetuin?A在COPD合并CVD中的研究，為此，本研究觀察Fetuin?A在COPD合并CVD患者的表達水平，探討Fetuin?A在COPD合并CVD的臨床診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入者來自2015年9月至2017年5月在西南醫科大學附屬醫院呼吸內科、心血管內科住院患者及健康體檢中心人群，收集所有研究對象的一般資料：性別、年齡、身高、體質量指數、吸煙指數、當前吸煙情況。納入標準：（1）年齡 50～85 歲；（2）COPD 納入者有肺功能作為診斷依據；（3）高血壓診斷符合《中國高血壓基層管理指南（2014年修訂版）》[3]；（4）缺血性心臟病納入者均行冠脈造影提示冠心病；（5）心力衰竭納入者符合《中國心力衰竭診斷和治療指南 2014》[4]；（6）心房顫動納入者有心電圖作為診斷依據。排除標準：（1）其他已知病因的引起氣流受限的疾病，如支氣管哮喘、肺結核、支氣管擴張、彌漫性泛細支氣管炎、閉塞性支氣管炎、肺纖維化、職業暴露相關性肺病等；（2）肝腎功能異常；（3）各種惡性腫瘤；（4）糖尿病；（5）獲得性免疫缺陷綜合征；（6）資料不完善者；（7）不配合者及失訪者。最終納入標準：（1）COPD 合并 CVD（COPD+CVD 組）52例，包括COPD合并高血壓病10例，COPD合并缺血性心臟病5例，COPD合并2種及2種以上CVD 37例（包括高血壓、缺血性心臟病、心力衰竭、心房顫動）。（2）單純 COPD 未合并 CVD（COPD 組）36例。（3）單純CVD未合并COPD（CVD組）34例。（4）健康成人組（健康組）40例，既往及此次體檢均未發現COPD、CVD等疾病。本研究符合人體試驗倫理學標準，并得到醫院倫理委員會的批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清標本的收集 所有納入的COPD、CVD和COPD合并CVD患者于穩定期抽取軸靜脈血4 mL，健康組于體檢中心抽取軸靜脈血4 mL，用離心機分離血清，血清標本存放在-80℃的環境中待測。

1.2.2 血清 Fetuin?A、hs?CRP、TNF?α 水平的檢測 應用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測，試劑盒購于上海西唐生物科技有限公司，按試劑盒操作說明進行檢測。

1.2.3 頸動脈內膜中層厚原則（CCA?IMT）測定 采用西南醫科大學附屬醫院彩色多普勒超聲診斷儀，所有掃描由同一臺超聲儀及同一位超聲科醫生完成，重復檢測2次，取平均值。

1.3 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，正態分布數據以±s表示，非正態分布數據以中位數（四分位數間距）描述；兩組間符合正態分布方差齊獨立樣本t檢驗，不符合正態分布予以Mann?WhitneyU檢驗；計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗。血清Fetuin?A和COPD合并CVD參量之間的聯系采用Pearson相關系數進行評估。Fetuin?A對于COPD合并CVD的診斷價值采用受試者工作特征曲線（ROC）的曲線下面積（AUC）進行評估，AUC＞0.5有診斷價值，當約登指數最大時Fetuin?A的值為臨界值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 四組受試者一般資料及血清Fetuin?A水平比較 四組受試者年齡、性別、體重指數、吸煙指數、當前持續吸煙者比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。與健康組比較，COPD組、CVD組及COPD+CVD組血清Fetuin?A水平降低，差異均有統計學意義（Z=3.416、4.675、6.262，P＜0.01），見表 1。

2.2 COPD+CVD組、COPD組一般資料及CCA?IMT、血清 TNF?a、hs?CRP、Fetuin?A 水平比較 與 COPD 組比較，COPD+CVD 組 CCA?IMT 增加、血清 TNF?a水平升高，hs?CRP水平升高、血清 Fetuin?A 水平降低，差異均有統計學意義（t＝6.625、3.900，P＜0.01；Z=3.989、4.876，P＜0.01）。見表 2。

表1 四組一般資料及血清Fetuin?A水平比較

表2 COPD+CVD、COPD組一般資料及CCA?IMT、血清TNF?α、hs?CRP、Fetuin?A水平比較

2.3 血清Fetuin?A與COPD、CVD參量的相關性分析 血清Fetuin?A與年齡、性別、體質量指數、吸煙指數、當前是否持續吸煙之間無相關性（P＞0.05）；Fetuin?A 與 CCA?IMT、TNF?α、hs?CRP 均呈負相關（r=-0.490、-0.326、-0.519，P＜0.01 或 0.05）。見表 3。

表3 血清Fetuin?A與COPD、CVD參量的相關性分析

2.4 血清 Fetuin?A 與 TNF?α、hs?CRP 之間的相關性分析 血清Fetuin?A與TNF?α間存在線性相關性，R2=0.197，見圖 1；血清 Fetuin?A 與 hs?CRP 間存在線性關系，R2=0.458。見圖 2。

圖1 Fetuin?A與TNF?α的線性關系

圖2 Fetuin?A與hs?CRP的線性關系

2.5 血清Fetuin?A在COPD合并CVD患者中的預測價值評估 繪制ROC曲線，以COPD患者及COPD合并CVD者為分析人群，血清Fetuin?A的AUC為0.807（95%CI0.717～0.897，P＜0.01），當約登指數（特異性+敏感度-1）最大時（0.537），此時敏感度為 0.806，特異性為0.731，Fetuin?A 值為 40.8 ng/mL。見圖 3。

圖3 COPD合并CVD患者血清Fetuin?A ROC曲線

3 討 論

CVD是COPD常見的合并癥，50%的COPD住院治療是因為CVD，CVD占COPD患者死亡的22%，是導致輕度至中度COPD死亡的第二大原因[5]。同時，COPD合并CVD使心血管死亡的風險增加了2～3倍[6]。目前認為，系統性炎癥[7]是COPD合并CVD的重要發病機制，血液中 hs?CRP、TNF?α、IL?6 等炎性細胞因子表達水平升高。Fetuin?A是一種主要由肝臟分泌的多功能糖蛋白[8]，具有對抗炎、鈣化抑制物、胰島素抵抗、抑制腸腫瘤的生長等生物學功能[9]。在COPD、CVD、慢性腎臟病等炎癥性疾病和異位鈣化中[10?11]，血清Fetuin?A表達水平降低，故推測Fetuin?A的抗炎、抑制鈣化作用可能與COPD合并CVD相關。

MINAS等[2]發現，COPD患者的血清Fetuin?A呈現出更低的水平，提出Fetuin?A在預測COPD急性加重是一種可重復性的生物標志物。Nurses′Health Study的研究結果顯示，當CRP水平高時，高Fetuin?A水平與低心血管風險相關[12]。本研究與上述研究結果一致，血清 Fetuin?A在COPD、CVD組水平較健康組下降。與COPD比較，當COPD合并CVD時，CCA?IMT增加、Fetuin?A水平降低，相關性分析發現Fetuin?A與CCA?IMT呈顯著負相關。眾所周知，頸動脈內膜增厚是心血管的獨立危險因素。由此可見，低水平的血清Fetuin?A與COPD合并CVD發生、發展相關。

與 COPD 組比較，hs?CRP、TNF?α 水平在 COPD 合并CVD中高表達，說明合并CVD的COPD患者全身炎癥反應更重。Fetuin?A可使巨噬細胞失活，抑制巨噬細胞釋放TNF?α等炎癥因子，從而減輕炎性反應；同時，提高細胞攝取陽離子抑制劑的能力以減輕TNF?α等炎癥因子對細胞的損害；此外，Fetuin?A與去唾液酸蛋白受體結合，從而抑制促炎性細胞因子mRNA的轉位[7，13?14]。近年來，炎癥已被確立為血管鈣化的關鍵推動者，而異位血管鈣化是CVD的主要病因，Fetuin?A已被確定為組織鈣化的主要抑制劑，Fetuin?A與鈣和磷形成穩定的膠體復合物，抑制循環鹽沉淀中可能有一半是由Fetuin?A發揮的作用[15]。在慢性腎臟病的研究中發現普遍存在“微炎癥狀態”，血清Fetuin?A降低，Fetuin?A 與“微炎癥狀態”相關[10]。本研究中，COPD 合并CVD患者中，也存在“系統性炎癥狀態”，發現低水平血清 Fetuin?A，且 Fetuin?A 與 hs?CRP、TNF?α 間呈顯著負相關，說明Fetuin?A對于COPD合并CVD的全身炎癥反應有一定的抑制作用。

迄今為止，臨床上缺少一種特異度高并被大家廣泛接受的臨床標志物用于COPD合并CVD的病情判別，故尋找新的生物標志物用于COPD合并CVD的診斷顯得尤為重要。COPD合并CVD中血清Fetuin?A的ROC的AUC為0.807，說明Fetuin?A作為一種臨床標志物用于評估COPD是否合并CVD具有潛在的價值，約登指數最大時，Fetuin?A值為40.8 ng/mL，提示當Fetuin?A值低于40.8 ng/mL時，臨床上COPD合并CVD的可能性大。

綜上所述，Fetuin?A抗炎、抑制鈣化等生物學功能，可能參與COPD合并CVD的發生、發展過程，可作為臨床評估COPD是否合并CVD的一種生物標志物。但本研究病例數少，且只探討了Fetuin?A的診斷價值，以后需要更多的、大樣本的研究來證實Fetuin?A在COPD合并CVD中的價值。

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