強化孕激素方案輔助應用對先兆早產產婦妊娠時間及圍產兒結局的觀察

朱名穎，鄧月桂

目前早產已成為圍產兒死亡的主要原因。世界范圍內早產兒死亡人數占圍產兒死亡總數的12%～15%[1]；同時早產兒因多器官和系統發育欠成熟，易合并包括智力低下、視力及聽力障礙等多種功能障礙，給家庭和社會帶來極大負擔[2]。如何有效提高先兆早產產婦保胎效果，延長妊娠時間及改善圍生兒結局已成為醫學界關注的熱點之一。臨床以往對于先兆早產采用鹽酸利托君靜脈滴注，可在一定程度降低早產率，但難以從根本上阻斷進展環節，而反復應用可能增加藥物不良反應風險，無法滿足臨床需要[3]。近年來孕激素在改善先兆早產產婦母嬰結局方面作用逐漸獲得認可[4]，但其與鹽酸利托君聯用能否使產婦獲得更佳臨床收益尚缺乏相關隨機對照研究證實。本研究選取先兆早產產婦100例，分別給予鹽酸利托君單用和與烯丙雌醇聯用治療，探討強化孕激素方案輔助應用對先兆早產產婦妊娠時間、圍產兒結局及不良反應的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1納入標準：①符合《早產臨床診斷與治療指南(2014)》診斷標準[5]；②單胎妊娠；③孕周28～33周；④年齡20～40歲；⑤經醫院倫理委員會批準，產婦及家屬簽署知情同意書。

1.1.2排除標準：①胎膜早破；②妊娠期合并癥；③甲狀腺功能異常；④胎盤功能異常；⑤先天畸形；⑥羊水過少；⑦凝血功能障礙；⑧心、腦、肝、腎功能障礙；⑨臨床資料不全。

1.2臨床資料 研究對象選取2015年1月—2016年12月解放軍第181醫院收治的先兆早產產婦100例，根據治療方法不同分為對照組和觀察組，每組各50例。對照組年齡(27.25±3.49)歲；孕周(29.85±2.06)周；宮頸長度為(13.27±4.90)mm；既往早產史14例(28.00%)。觀察組年齡(27.40±3.54)歲；孕周(29.77±2.02)周；宮頸長度為(13.21±4.87)mm；既往早產史12例(24.00%)。兩組年齡、孕周等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 對照組給予鹽酸利托君(廣東先強藥業有限公司生產，國藥準字：H20067444)100 mg+5%葡萄糖溶液200 ml，滴速設置為0.05 mg/min，每間隔10 min增加0.05 mg/min，待宮縮停止后再繼續給藥12～18 h，總用藥時間<48 h；觀察組在對照組基礎上加用烯丙雌醇(常州四藥制藥有限公司生產，國藥準字：H20113293)5 mg口服，3/d，直至孕周>36周或分娩。

1.4觀察指標 ①記錄產婦妊娠時間延長有效率及早產率。其中妊娠時間延長有效判定標準為用藥后宮縮停止，宮頸未見縮短，繼續妊娠>48 h或7 d[5]。②記錄產婦妊娠延長時間、分娩時間及新生兒體重，計算平均值。③新生兒不良結局包括呼吸窘迫綜合征、顱內出血、壞死性小腸結腸炎、敗血癥及死亡；死亡判定標準為死胎孕周≥28周、死產或分娩后7 d內死亡[5]。④記錄產婦用藥后胸悶、頭痛、心動過速及高血糖發生率。

2 結果

2.1兩組產婦妊娠時間延長有效率和早產率比較 觀察組產婦妊娠時間延長有效率高于對照組，早產率低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組先兆早產產婦妊娠時間延長有效率和早產率比較

注：對照組給予鹽酸利托君，觀察組在對照組基礎上加用烯丙雌醇；與對照組比較，aP<0.05

2.2兩組產婦妊娠延長時間、分娩時間及新生兒體重比較 觀察組產婦妊娠延長時間、分娩時間長于對照組，新生兒體重大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組先兆早產產婦妊娠延長時間、分娩時間及新生兒體重比較

注：對照組給予鹽酸利托君，觀察組在對照組基礎上加用烯丙雌醇；與對照組比較，aP<0.05

2.3兩組新生兒不良結局比較 觀察組新生兒呼吸窘迫綜合征和顱內出血發生率均低于對照組(P<0.05)。兩組壞死性小腸結腸炎、新生兒敗血癥及病死率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4兩組產婦不良反應比較 觀察組產婦用藥過程中發生不良反應7例(14.00%)，其中頭痛、心動過速各2例，高血糖3例；對照組產婦用藥過程中不良反應發生8例(16.00%)，其中胸悶、頭痛、高血糖各1例，心動過速5例。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組先兆早產新生兒不良結局比較

注：對照組給予鹽酸利托君，觀察組在對照組基礎上加用烯丙雌醇；與對照組比較，aP<0.05

3 討論

先兆早產是產科常見病與多發病，主要臨床表現為妊娠晚期腹部下墜、規律性宮縮，部分合并疼痛或少量陰道出血。宮縮抑制劑是目前早產預防治療的主要藥物之一，可有效避免即刻早產發生，為促進胎肺成熟及為轉運孕產婦至上級醫院創造了條件[6]。

鹽酸利托君屬于β2腎上腺素受體激動劑，其在2012年被美國婦產科學會推薦為早產處理一線用藥；已有研究顯示，其主要通過高效結合子宮平滑肌細胞膜β2腎上腺素能受體，上調細胞內環磷酸腺苷水平，拮抗肌球蛋白輕鏈激酶活化進程，減輕平滑肌收縮程度，從而達到延緩分娩的目的[7-8]。國外學者報道顯示，應用鹽酸利托君組較安慰劑組可有效延長先兆早產產婦妊娠時間[9]。但大量臨床報道顯示，單純宮縮抑制劑用藥>48 h后并未進一步降低產婦早產率，且藥物不良反應顯著增加，這可能與宮縮抑制劑僅能緩解早產癥狀，但難以從根本消除早產始動機制有關[10-11]。

近年研究顯示[12]，孕激素是穩定先兆早產產婦子宮靜止狀態關鍵因素之一，妊娠晚期孕激素功能水平降低則能夠刺激正常分娩發動,其在人體內一方面可降低前列腺素合成量，降低子宮平滑肌緊張度，拮抗縮宮素效應;另一方面還能夠促進縫隙連接形成，對胎盤促腎上腺皮質激素釋放發揮間接抑制作用，這對于延長妊娠時間具有重要意義。國外學者研究亦指出[13]，分娩起動與炎性細胞因子水平存在相關性,人體內合成孕激素能夠對炎性細胞因子合成分泌進行調節以維持妊娠狀態。

烯丙雌醇是屬于17α羥孕激素類藥物，可通過高選擇性結合孕激素受體和子宮肌層β受體，有效降低子宮收縮程度，促進子宮松弛；同時烯丙雌醇還能夠提高胎盤滋養層細胞內分泌活性，改善胎盤功能，增加內源性孕激素合成量和催產素酶活性[14]；而催產素酶已被證實具有降低縮宮素水平，拮抗前列腺素子宮刺激效應及抑制子宮收縮等多種作用[15]。本研究結果顯示，觀察組妊娠時間延長有效率和早產率顯著優于對照組；觀察組產婦妊娠延長時間、分娩時間及新生兒體重均優于對照組，提示加用孕激素治療先兆早產產婦有助于降低早產風險，促進胎兒發育成熟。本研究結果顯示，觀察組新生兒呼吸窘迫綜合征和顱內出血發生率低于對照組，兩組壞死性小腸結腸炎發生率、新生兒敗血癥發生率及病死率比較差異無統計學意義，提示先兆早產產婦給予強化孕激素應用在降低相關并發癥風險方面具有優勢，與既往文獻一致[16]。但因入選樣本量過少和單一人群制約，在壞死性小腸結腸炎、新生兒敗血癥發生率及病死率方面是否存在差異尚有待更大規模研究證實。

已有文獻報道[17]，口服烯丙雌生物利用度>95%，用藥后2 h即可達到血藥濃度峰值，且絕大部分代謝產物經腎臟隨尿液排出，藥物不良反應較輕。本研究結果顯示，兩組產婦不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示強化孕激素方案應用并未加重先兆早產產婦藥物不良反應，藥物安全性值得肯定。以往報道顯示[18]，孕激素應用可能增加產婦妊娠期胰島素抵抗和糖尿病發生風險，但本研究中并未證實此結論，筆者認為這可能與孕激素使用時間、劑型及劑量存在差異有關。

綜上所述，強化孕激素方案輔助應用于先兆早產產婦可有效提高保胎效果，延長妊娠時間，降低早產風險，改善圍生兒不良結局，且未增加藥物不良反應發生概率。

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