氯吡格雷聯合依達拉奉治療腦梗死60例效果及相關血液流變學指標的變化

李建鑫，蘇景良，李建偉，武慧麗，王海濤

腦梗死是指患者因腦供血動脈管腔局部狹窄或閉塞，導致供血區腦組織缺血、壞死的一組疾病，約占全部卒中患者的80%，且其發病率呈現逐年上升的趨勢[1]。近年來，腦梗死發病率逐漸增高，發病年齡逐漸降低，且存活者中有50%以上遺留有嚴重殘疾，故已成為影響人類生存質量的三大疾病之一[2]。腦梗死多發于老年人，多在安靜狀態下和睡眠中發病，主要臨床表現為頭痛、眩暈、短暫性肢體麻木、言語不清等癥狀，腦梗死致殘率較高，一旦發病常導致嚴重神經功能和運動功能障礙。目前臨床常采用溶栓、抗凝等方法或藥物治療恢復和改善患者腦部血液供應，及時恢復腦神經元的功能，但由于大多數患者就診時已經超過了溶栓時間窗，因此目前臨床上更加注重腦保護治療[3]。本研究探討氯吡格雷聯合依達拉奉治療腦梗死的臨床效果，現具體報告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 ①納入標準：所有患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》修訂的急性腦梗死的診斷標準[4]，均經頭顱CT或MRI確診，為首次發病且在起病48 h內入院；患者及家屬均知情同意，并通過醫院倫理委員會批準。②排除標準：排除短暫性腦缺血發作、可逆性缺血性神經功能缺損、完全性卒中患者以及既往有腦卒中史，排除合并有出血傾向或出血性疾病、血小板減少及嚴重的肝腎功能不全的患者。

1.2一般資料 選取2015年1月—2016年1月武警后勤學院附屬醫院收治的腦梗死患者120例。梗死部位：基底節區梗死50例，額葉梗死36例，枕葉梗死16例，小腦梗死10例，腦干梗死8例；其中合并高血壓病26例，糖尿病12例。根據治療方法不同將其分為治療組和對照組，每組60例。其中治療組男38例，女22例；年齡42～72(57.1±9.3)歲；病程1～3 d；基底節區梗死30例，額葉梗死16例，枕葉梗死7例，小腦梗死4例，腦干梗死3例；合并高血壓病10例，糖尿病7例。對照組男36例，女24例；年齡44～75(54.0±10.1)歲；病程1～3 d；基底節區梗死和額葉梗死各20例，枕葉梗死9例，小腦梗死6例，腦干梗死5例；合并高血壓病16例，糖尿病5例。兩組的年齡、性別、病程、梗死部位和合并疾病比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 兩組患者入院后均給予常規治療，包括調控血壓、血糖、血脂，脫水降顱壓，抗凝以改善微循環和恢復大腦功能。對照組予氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字：H20056410]75 mg口服，1/d，連續應用2周。治療組在對照組基礎上聯合依達拉奉(國藥集團國瑞藥業有限公司，國藥準字：H20080056)30 mg，加入生理鹽水250 ml靜脈滴注，2/d，連續應用2周。待整個療程結束后，對比兩組的臨床療效及各項臨床指標的改善情況。

1.4臨床療效評價 通過對比兩組治療前后神經功能缺損程度評分變化和腦梗死灶縮小的程度來綜合判斷療效。基本痊愈：神經功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0級；顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；進步：神經功能缺損評分減少18%～45%；無變化：神經功能缺損評分減少17%左右；惡化：神經功能缺損評分增加18%以上[5-6]?？傆行?(基本痊愈+顯著進步+進步)/總例數×100%。

1.5觀察指標 評價兩組在治療前、治療后1周和2周的神經功能評分以及血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平。通過治療前后對患者顱腦CT的檢查結果判斷患者腦梗死灶變化情況，分為明顯縮小或變淡、無明顯變化和病灶惡化。治療前后收集所有患者靜脈血5 ml，觀察血液流變學指標，包括血漿黏度、血栓形成系數和血小板聚集率。同時觀察藥物不良反應情況。

2 結果

2.1臨床療效 治療組臨床總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

注：對照組給予氯吡格雷治療，治療組在對照組基礎上聯合依達拉奉治療；與對照組比較，aP<0.05

2.2神經功能缺損變化情況 兩組治療前神經功能缺損評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后1周和2周，兩組神經功能缺損評分均低于治療前，且治療組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腦梗死治療前后神經功能缺損評分比較分)

注：對照組給予氯吡格雷治療，治療組在對照組基礎上聯合依達拉奉治療；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.3腦梗死病灶范圍變化情況 兩組患者經14 d連續治療后，復查頭顱CT比較與治療前梗死病灶面積變化情況。治療組腦梗死病灶范圍明顯變小或變淡率高于對照組(P<0.05)。兩組腦梗死病灶范圍無明顯變化和病灶范圍擴大比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組腦梗死病灶范圍變化比較[例(%)]

注：對照組給予氯吡格雷治療，治療組在對照組基礎上聯合依達拉奉治療；與對照組比較，aP<0.05

2.4血液流變學指標 兩組治療前血漿黏度、血栓形成系數和血小板聚集率比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血漿黏度和血小板聚集率均低于治療前，且治療組低于對照組(P<0.05)。治療組治療后血栓形成系數低于治療前和對照組，對照組治療前后血栓形成系數比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組腦梗死治療前后血液流變學指標變化比較

注：對照組給予氯吡格雷治療，治療組在對照組基礎上聯合依達拉奉治療；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.5血漿Hcy水平變化 兩組治療前血漿Hcy水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后1周，治療組血漿Hcy水平低于治療前(P<0.05)，對照組與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2周，兩組血漿Hcy水平均低于治療前，且治療組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組腦梗死治療前后血漿同型半胱氨酸水平比較

注：對照組給予氯吡格雷治療，治療組在對照組基礎上聯合依達拉奉治療；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.6藥物不良反應 治療組出現頭痛、頭暈2例，惡心、嘔吐1例，心悸1例，不良反應總發生率為6.67%；對照組出現頭痛、頭暈3例，惡心、嘔吐2例，心悸3例，不良反應發生率為13.3%。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

急性腦梗死患者病死率及致殘率高，其發病率呈明顯上升趨勢[7]。急性腦梗死的發病機制為腦梗死部位血管閉塞，在梗死中心的腦組織細胞大量死亡，周圍半暗帶血流下降，出現缺血級聯反應[8]血液黏度增加、血小板聚集增強，使血栓形成概率增加是腦梗死的主要病因。急性腦梗死會引起局部氧自由基釋放，對腦實質和腦間質造成損傷，引起神經功能持續損傷[9]。目前，急性腦梗死的治療目的是盡快恢復腦部血供、減少梗死面積、增加腦部血流量、清除纖維蛋白原、改善微循環、防止半暗帶區進一步擴大，挽救神經功能[10]；然而部分患者出現明顯臨床癥狀時已經過了溶栓治療時間窗，故治療以降低血小板活化為主。急性腦梗死病理改變復雜，單一藥物療效差，聯合用藥可使療效更理想[11]。

氯吡格雷屬于噻吩吡啶類抗血小板藥物，能抑制二磷酸腺苷與血小板受體結合，中斷纖維蛋白原和糖蛋白Ⅱb結合，達到控制血小板聚集作用；且可通過細胞色素轉變為活性代謝產物，在不暴露纖維蛋白原結合位點的同時，有效降低血小板的活性[12-13]。該藥還可通過對血小板活化擴增的阻斷作用，對其他激動劑誘導的血小板聚集形成阻斷和抑制，更好地預防血栓形成。氯吡格雷生物利用率較高，藥物吸收迅速，是急性腦梗死基礎治療用藥。依達拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是一種親脂性基團，為一種新型神經保護劑，可有效地清除氧自由基，抑制腦梗死再灌注后腦水腫，保護腦組織，改善神經功能缺損癥狀，并且對遲發性神經細胞損傷有抑制作用[14-16]。依達拉奉能夠有效抑制次黃嘌呤氧化酶以及黃嘌呤氧化酶活性，通過刺激前列環素產生，從而減少白三烯生成，達到降低羧自由基濃度的目的[17]，是治療急性腦梗死、腦水腫、保護腦組織、神經細胞的常用藥物。

本研究結果顯示，治療組臨床總有效率明顯高于對照組；治療組腦梗死病灶范圍小于對照組；治療后1周和2周，治療組神經功能缺損評分較治療前和對照組明顯降低。提示依達拉奉聯合氯吡格雷治療腦梗死效果顯著，能恢復缺血半暗帶的受損細胞，發揮明顯抗缺血損傷作用。聯合用藥可改善患者神經功能缺損，提高生活能力。

腦梗死通常有液流變異常表現，最終引發組織功能、結構變化，導致微循環障礙[18]。腦梗死急性期血液流變學特點為高稠、高黏、高凝，低切變率血液黏度升高尤為明顯。血液黏度升高最大值出現的時間段及梗死程度的不同，與腦梗死的范圍和嚴重程度存在較為直接的關系[19]。相關研究顯示，高水平血漿Hcy增加腦梗死風險[20]。Hcy是心腦血管疾病的一個獨立危險因素[21]。本研究發現治療后2周，兩組血液流變學指標和血漿Hcy水平均有改善，且治療組優于對照組。提示聯合用藥能明顯降低血漿黏度、血栓形成系數、血小板聚集率及血漿Hcy水平，提高頸動脈粥樣斑塊穩定性，從而減少腦梗死再發率和病死率，改善腦梗死患者預后。

綜上所述，氯吡格雷聯合依達拉奉可提高腦梗死治療有效率；改善大腦缺血導致的神經損傷；改善相關血液流變學指標，提高患者預后情況。但由于本組樣本量較小，觀察時間短，其長期療效及安全性還有待進一步臨床觀察。

[1] 伍忠梅,馮雨,盧祖能.血管內栓塞治療顱內動脈瘤的臨床研究[J].卒中與神經疾病,2015,22(2):80-83.

[2] Saver J L, Starkman S, Eckstein M,etal. Methodology of the field administration of stroke therapy-magnesium(FAST-MAG)phase 3 trial: part 1-rationale and general methods[J].Int J Stroke, 2014,9(2):215-219.

[3] 周艷,孫宏俠,張明明.依達拉奉聯合神經節苷脂早期治療急性腦梗死的臨床分析[J].中風與神經疾病雜志,2013,30(5):419-421.

[4] 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經科雜志,2010,43(2):146-153.

[5] 李文慧.腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準(1995)[J].中華神經科雜志,1996,29(6):381-383.

[6] Matsumoto N, Kimura K, Yokota C,etal. Early neurological deterioration represents recurrent attack in acute small non-lacunar stroke[J].J NeurolSci, 2004,217(2):151-155.

[7] 鄧水秋,施洪,譚平,等.福州地區2004～2014年軍隊離退休老干部死亡原因分析[J].中華保健醫學雜志,2017,19(3):254-256.

[8] 孫宏春,張鋒.硫酸氫氯吡格雷聯合依達拉奉治療急性腦梗死的臨床觀察[J].中國當代醫藥,2011,18(10):51-52.

[9] 陳乾兵,李朝輝,陳安山,等.不同部位腦梗死患者的內隱記憶損害特點研究[J].中華保健醫學雜志,2017,19(3):245-247.

[10] 彭曉琴,張兆輝,何國厚.依達拉奉聯合銀杏達莫治療急性腦梗死的Meta分析[J].卒中與神經疾病,2012,19(3):159-163.

[11] 李文霞.依達拉奉聯合氯吡格雷治療急性腦梗死的護理觀察[J].中國醫藥指南,2013,11(5):303-304.

[12] 劉敏科,韓艷萍,金華,等.阿司匹林聯合氯吡格雷對腦梗死患者血小板聚集功能和預后的影響[J].甘肅醫藥,2015,34(12):883-885.

[13] 孫進倉.阿司匹林聯合氯吡格雷治療大腦中動脈狹窄腦梗死的臨床療效及安全性[J].現代診斷與治療,2015,26(1):99-100.

[14] 王喆.依達拉奉臨床應用獲益及其風險評價[J].中國臨床藥理學雜志,2015,31(5):378-379.

[15] 穆萬鳳.阿托伐他汀鈣在頸動脈粥樣硬化治療中的效果觀察[J].血管與腔內血管外科雜志,2017,3(2):690-692.

[16] 林昌福,于朝春,齊一龍.依達拉奉對腦出血大鼠腦組織含水量、腫瘤壞死因子-α含量、血清基質金屬蛋白酶-9水平和超氧化物歧化酶活性的影響[J].臨床神經病學雜志,2012,25(5):362-364.

[17] 浦巖柏,陳欣宇,于洪.依達拉奉聯合氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床效果觀察[J].中國衛生標準管理,2015,6(5):251-252.

[18] Klingel R, Fassbender C, Fassbender T,etal. Rheopheresis: rheologic, functional, and structural aspects[J].Ther Apher, 2000,4(5):348-357.

[19] 張逸,蘇瑞文,徐曉莉.急性腦出血和腦梗死患者血液流變學觀察[J].遼寧醫學院學報,2014,35(3):71-73.

[20] 江名芳,云強,劉云彪,等.急性腦梗死患者血漿Hcy水平及相關因素分析[J].山東醫藥,2013,53(14):21-23.

[21] Wald D S, Law M, Morris J K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis[J].BMJ, 2002,325(7374):1202.