抗苗勒管激素在輔助生殖技術中的應用綜述

遲令侃, 章曉樂

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院, 1. 生殖醫學中心; 2. 婦產科, 上海, 201203)

苗勒管抑制物質(MIS)又稱為抗苗勒管激素(AMH), 是腫瘤壞死因子-β(TGF-β)家族成員之一，在胚胎期AMH與性腺分化有關，是在男性睪丸Sertoli細胞中產生的，主要由于男性生殖器官逐漸形成的過程中發生苗勒氏管退化引起。MIS在女性的早期卵巢中有微量的分泌，主要影響胚胎的苗勒管發育成為女性生殖系統(如子宮、輸卵管、陰道)，妊娠36周后女性卵巢顆粒細胞成為唯一分泌AMH場所。因AMH 的水平與發育的卵泡數呈一定比例，與年齡的大致對應關系及旁分泌作用，并不參與下丘腦-垂體-性腺軸反饋機制，這也是AMH水平與月經周期幾乎無關的原因，能為了解女性生育潛能、預測絕經年齡提供重要參考[1]。本研究主要論述AMH的作用在輔助生殖技術中的應用，現綜述如下。

1　AMH與卵泡發育

AMH在卵泡的發育及成熟參中起調控作用，其中包括了始基卵泡和卵泡發育周期的募集作用: ① 減少了原始卵泡損耗從而抑制始基卵泡順利進入生長階段; ② 干預了生長卵泡對卵泡刺激素(FSH)的反應，影響了卵泡選擇。因生長卵泡的顆粒細胞上表達AMH, 隨著竇卵泡繼續發育，顆粒細胞上AMH表達量減少。Fanchin等[2]認為AMH與卵母細胞的質量及胚胎的形態有相關性。Lie[3]則持相反意見，認為AMH不能反映卵母細胞質量對人類輔助生殖技術(ART)結局的影響，因血漿AMH與獲卵數密切相關，但卵泡液中AMH水平與卵泡質量有關。

2　AMH與卵巢儲備

血清AMH可作為評估卵巢儲備功能和卵巢的反應性指標，根本上是由卵泡數量和卵泡質量來決定卵巢儲備功能的。目前，臨床上年齡、竇卵泡數(AFC)、FSH水平、抑制素B、基礎雌二醇(E2)水平等均反映卵巢儲備功能，但都存在一定的局限性。而由卵泡顆粒細胞分泌的AMH, 因在整個月經周期基本穩定，血清AMH水平不受下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的影響，較以上指標能夠很好地反映“卵泡池”即卵泡數，更好地評估年齡相關的生育能力下降[4]。許多學者[5-7]均認為AMH與AFC相結合，能預測卵巢儲備功能，并與獲卵數呈正相關。

血漿AMH受獲卵數影響較大，多囊卵巢綜合征(PCOS)患者卵泡發育阻滯，導致竇卵泡增多無優勢卵泡，而AMH由竇前卵泡和小竇狀卵泡(D<8 mm)的顆粒細胞分泌，使得AMH水平增高。研究[8]表明過高的AMH可以降低竇卵泡對促卵泡生成素FSH敏感性，進而抑制優勢卵泡的選擇。Lin YH[9]認為80%的PCOS患者排卵前血清AMH濃度>11 ng/mL, 是健康婦女的2～3倍，可以幫助臨床醫生行進對PCOS 的篩查。同樣，Seow KMy[10]也得出相似的結論。

卵巢早衰(POF)的女性血清AMH水平可與絕經水平相當，低于正常同齡女性。國內一項研究[11]發現卵巢早衰組AMH為(1.57±0.68) pmol/L, 顯著低于正常對照組的(6.28±1.50) pmol/L (P<0.05), 其中35例POF中有8例AMH水平低至檢測下線。Gracia CR[12]研究認為，AMH作為早期評價卵巢儲備降低的理想指標，是因為POF患者的竇前卵泡中AMH表達的是正常，發展到早竇狀卵泡期的時候AMH的表達呈下降的趨勢，由于原始卵泡耗竭從而導致了越來越少的卵泡進入卵泡生長期，進而血清中的AMH指標降低。Shelling[13]研究認為，因AMH可以維持卵泡池，通過抑制了始基卵泡的募集，從而降低生長卵泡對于FSH的敏感性，進而影響了卵泡周期的募集。因此根據AMH水平了解患者卵巢儲備情況，有助于臨床醫生選用適當的促排卵方案。

3　控制性超排卵技術(COH)過程中AMH變化

卵巢反應性是指在促排卵過程中卵巢對外源性促性腺激素刺激的反應性，主要由卵巢儲備功能決定。Riggs R與Jayaprakasan K等[14-15]研究發現, AMH對于預測卵巢反應性高低的AMH界值及其敏感度、特異度等差異較大。Pellatt[16]和Lee JR等[17]的研究均發現過高的AMH抑制卵泡發育，并且Lee JR在COH中發現在促排卵治療周期中，多卵泡發育使得血清AMH動態變化很明顯，血清AMH變化逐漸降低直到hCG注射日，取卵后再逐步增加，因在COH 中小卵泡在卵泡期被募集并發育成熟，使得小竇卵泡的數目減少，血清中AMH降低。有研究顯示，在COH過程中，AMH還受血E2濃度的影響，血清E2的濃度在超促排卵過程中會逐漸升高, E2超生理劑量時則會抑制血清AMH的指標水平。Holte A[18]發現非PCOS患者血清AMH水平低，預示卵巢儲備不佳，則促排卵效果差，而PCOS患者血清AMH水平低，促排卵效果好。

在關于COH降調節周期的研究中, Jayaprakasan等[19]對比了使用短效GnRH-a降調的患者基礎血清AMH值(1.29 μg/L)和降調14 d值(1.55 μg/L)后得出結論，與Penarrubia[20]研究中患者基礎血清AMH(4.18 μg/L), 在使用長效GnRH-a降調10 d后血清AMH值(3.51μg/L)與基礎水平接近，是因為降調節使基礎低水平的血清AMH呈現上升趨勢，降調節能使卵泡發育同步化，使即將發育的卵泡池內有合適數量的卵泡，基礎血清AMH與降調前、后均值結果也非常接近。因此COH過程AMH是隨著卵泡池內卵泡發育動態變化。

3.1　AMH與卵巢低反應

卵巢低反應能預示卵巢功能下降、卵巢衰老。Broer SL[21]對5 707個IVF周期分析發現AMH準確性高于基礎AFC及bFSH值，在獨立預測卵巢低反應方面。關于對于卵巢低反應界值，國內外均進行相關研究, Arce等[22]對749例的研究提出AMH預測卵巢的低反應界值是12～13 pmol/L。陳子江等[23]通過對1 255個IVF/ICSI周期研究，提出卵巢中的低反應界值水平較Arce更低，為0.893 μg/L, 敏感度為89%, 特異度為58%。葉云[24]認為預測卵巢低反應基礎血清AMH 水平界值≤1.795 μg/L。可見AMH對卵巢低反應的預測價值最高。

3.2　AMH與卵巢高反應和卵巢過度刺激綜合征

卵巢高反應嚴重時可能會導致卵巢過度刺激綜合征(OHSS)，是卵巢對外源性促性腺激素的一種過度反應，目前是治療周期取消的主要原因。Gn使用量、基礎竇卵泡數(AFC)、基礎AMH、基礎FSH、E2及hCG 注射日AMH水平均與OHSS的發生密切相關。Broer SL[25]認為AMH預測卵巢高反應的敏感度為82%、特異度為76%。為避免OHSS的發生，研究者希望通過檢測AMH水平，個體化選取COH方案。Ocal P[26]研究提出，若患者在COH中的Gn啟用日，血清AMH>3.3 ng/mL, 61%的概率發生OHSS風險敏感性，特異性為71%。Lee等[27]關于預測卵巢高反應和OHSS的AMH臨界值為3.36 μg/L。王馥新研究提出AMH臨界值為3.95 ng/mL時，這部分患者可能為高反應者。所以對于AMH相對較高的這部分人群在促排卵過程中應注意Gn用量和方案選擇，控制獲卵數，提前預防OHSS的發生。

4　AMH與妊娠結局

將AMH應用于預測IVF/ICSI 治療后婦女的妊娠率國際上一直爭議不斷。Kaya等[28]提出，對于PCOS, 超促排卵第3天血清AMH水平可以預測患者的受精率、種植率及妊娠率。Arce等[22]一項多中心研究(7個國家25個生殖中心的749例不孕癥患者)顯示，AMH 與ART周期妊娠率以及活產率呈顯著正相關，但其認為AMH相對高水平的患者擁有更多的卵母細胞或囊胚，而非卵母細胞質量高。Nelson等[29]通過回顧性分析340例ART周期發現，活產率與AMH水平呈正相關(AMH≤7.8 pmol/L), 然而當AMH水平>7.8 pmol/L時則無相關性。但也有人反對，如Nelson提出AMH并不能預測妊娠率。一項回顧性研究[30]同樣提出血清AMH濃度與年齡負相關，而降低的程度與卵巢儲備數量呈正相關，血清AMH是卵巢儲備數量(而不是質量)預測的有用指標，與活產率及流產也無關系。Lehmann等[31]研究發現，當血清AMH低于0.47 ng/mL以下時，繼續妊娠率顯著降低。

總之，隨著對AMH的研究不斷加深，可以為臨床醫生提供較好的實驗室指標，指導醫生為患者制定個體化、安全、合理的促排方案，減少OHSS的發生，改善臨床妊娠結局，最終提高輔助生殖成功率，提高患者的滿意率。

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