前言
——腸道微生物與老年相關(guān)疾病

按照WHO的標準,一個國家或地區(qū)65歲人口超過7%,或≥60歲人口超過10%即為老齡化。根據(jù)國家統(tǒng)計局2017年最新數(shù)據(jù),我國≥60周歲人口為24 090萬人,占總?cè)丝诘?7.3%,其中≥65周歲人口為15 831萬人,占總?cè)丝诘?1.4%。我國已經(jīng)成為世界上老年人口最多的國家，呈現(xiàn)出老齡化速度快、老年人口增量巨大、地區(qū)老齡化不平衡等特點,老年疾病亦呈高發(fā)趨勢。

老年疾病是指與衰老有關(guān)的疾病,主要包括老年人高發(fā)的疾病和老年人特有的疾病,前者如冠心病、高血壓病、慢性阻塞性肺疾病、腦血管病、糖尿病、高脂血癥等,后者如帕金森病(PD)、老年性癡呆、老年白內(nèi)障、前列腺增生癥、老年骨質(zhì)疏松癥等。老年疾病是內(nèi)因與外因相互作用的結(jié)果。一方面由于各種器官、組織、細胞的結(jié)構(gòu)與功能隨著年齡的增長逐年老化,因而老年人適應(yīng)力減退,抵抗力下降,發(fā)病率增加;另一方面飲食結(jié)構(gòu)不合理、情志失調(diào)及外界環(huán)境因素也發(fā)揮著重要的影響。近年來研究發(fā)現(xiàn),腸道微生物(gut microbiota, GM)尤其是腸道菌群與老年相關(guān)疾病之間有著較密切的聯(lián)系。本專題將就GM演替及其影響因素，GM與PD、阿爾茨海默病(AD)及2型糖尿病(T2DM)之間的關(guān)系研究進展進行綜述。

GM包括細菌、病毒、真菌、古生菌等，以細菌為主。腸道細菌占人體總微生物量的78%，總數(shù)高達1014左右，其數(shù)量是人體總細胞數(shù)的10倍，發(fā)揮著消化、代謝調(diào)節(jié)、免疫屏障等多種功能。腸道菌群是機體后天獲得、具有多種功能的一個重要“器官”，其構(gòu)成特征在嬰幼兒期、成年期和老年期各不相同，但在老年期呈現(xiàn)出退化或老化趨勢，這一變化可能與老年人腸黏膜屏障退化、慢性低度炎癥，進而與老年人多種慢性疾病有關(guān)。正常的腸道菌群有助于維持宿主的“健康狀態(tài)”。老年期腸道內(nèi)的細菌多樣性減少、優(yōu)勢菌種改變、有益菌比例減少、促炎細菌比例上升，從而導(dǎo)致老年人各種生理功能的衰退、疾病易感性增加。目前發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)除與腸易激綜合征、炎癥性腸病有關(guān)外，還與肥胖、T2DM、血管硬化、AD、PD、營養(yǎng)不良、衰弱等多種疾病有關(guān)。因此，保持機體腸道菌群生態(tài)平衡對于老年人健康有著重要意義。

研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群主要包括厚壁菌、放線菌、擬桿菌和變形菌等, 其中放線菌里的雙歧桿菌和厚壁菌里的乳酸菌是典型的益生菌,有益于宿主的健康;變形桿菌和假單胞菌等則可以導(dǎo)致疾病。研究表明,PD病人的臨床癥狀包括運動癥狀與非運動癥狀,便秘是PD最常見的非運動癥狀之一,其發(fā)生率高達80%～90%,可早于運動癥狀20年出現(xiàn),并隨PD病程進展而加重;PD病人的厚壁菌是減少的，腸道菌群可能通過多巴胺能神經(jīng)元及多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)炎癥、免疫、內(nèi)分泌等機制影響PD的發(fā)生與發(fā)展。老年T2DM病人腸道菌群中雙歧桿菌顯著減少,腸球菌和大腸桿菌顯著增多,腸道菌群16srDNA濃度可以作為肥胖及T2DM發(fā)病的預(yù)測因子,具體機制可能與胰島素抵抗、胰高血糖素樣多肽-1、短鏈脂肪酸和膽汁酸等有關(guān)。腸道菌群不僅可通過多種途徑影響Aβ的代謝,還在tau 蛋白的過度磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle, NFT)過程中起到了重要作用,可能與AD的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)。

近年來研究表明,胃腸道有著自己相對獨立而龐大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),并通過自主神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)相聯(lián)系,因此,胃腸道又被稱為人體的“第二大腦”。目前認為,在大腦與腸道之間存在著一個功能復(fù)雜的腦腸軸(brain-gut axis, BGA),可能由腸道菌群及其代謝產(chǎn)物、腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)、迷走神經(jīng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和CNS等組成。BGA不是一個單向的聯(lián)系系統(tǒng),而是腸、腦之間信息傳遞的雙向“高速公路”。腦的傳出信號可調(diào)節(jié)外圍的腸道功能,如腸因子的釋放和(或)胃腸收縮,進一步改變了腸道菌群的組成;而腸道菌群可與ENS、傳入神經(jīng)以及CNS作用,通過直接或間接作用于神經(jīng)元,控制神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生與釋放,從而影響老年相關(guān)疾病，如AD、PD、T2DM的發(fā)生與發(fā)展。

糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)作為一種腸道菌群失調(diào)的有效治療方法近年來已受到臨床的廣泛關(guān)注,其機制可能與重建腸道菌群后所產(chǎn)生的抗菌物質(zhì)如黏附素、免疫調(diào)節(jié)分子、細菌素等有關(guān)。相關(guān)報道表明,健康供體的FMT、使用益生菌、合理使用抗生素、高纖維膳食等可有效預(yù)防和(或)改善PD、T2DM等相關(guān)疾病的癥狀。但GM相關(guān)的老年疾病，其腸道菌群表型特征如何?GM失衡是這些疾病的因還是果?BGA具體的結(jié)構(gòu)與功能機制如何?此外,目前還缺乏應(yīng)用健康供體糞菌或益生菌治療老年相關(guān)疾病的多中心、大樣本、隨機對照研究。我們堅信,隨著該領(lǐng)域基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入,必將有助于進一步闡明GM在老年相關(guān)疾病中的作用與機制,并可能為GM相關(guān)的老年疾病防治提供新的理論依據(jù)和潛在藥物靶點,給廣大老年病人帶來福音。