腸道微生物與帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一種老年人常見的慢性進行性中樞神經系統退行性疾病,以運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢步態異常等為主要臨床特征,自1817被首次報道以來,雖歷經兩百余年目前仍無法治愈。PD病因不明,目前認為可能與年齡老化、遺傳、環境毒性、線粒體功能障礙、氧化應激、異常蛋白聚集等因素有關,且發病機制復雜。近年來Braak等[1]提出了PD的雙重打擊學說,認為PD可能起源于嗅球及其相關區域或者胃腸道系統,并通過這兩條途徑引起PD發病。胃腸道以及嗅覺系統代表的呼吸道是機體與外界直接溝通的兩條主要通道,必然受到外界細菌的影響。正常機體的肺部細菌較少,而胃腸道內含有約1.5 kg的微生物[2],因此推測PD受胃腸道打擊較大。近年來研究發現,胃腸道有著自己相對獨立而龐大的神經網絡,并通過自主神經系統與中樞神經系統(central nervous system, CNS)相聯系[3],因此,胃腸道又被稱為人體的“第二大腦”?？紤]到機體眾多疾病的發生發展都有微生物的參與,且腸道癥狀，如便秘等常為PD病人的首發癥狀。因此,腸道微生物(gut microbiota, GM)與PD之間的關系已引起該領域研究的高度重視。

1 PD的胃腸道表現

PD病人的胃腸道癥狀常見,且可比運動癥狀早數十年出現[4]。研究表明,PD胃腸道癥狀發生率為60%～80%,主要表現為流涎、吞咽困難、味覺減退、胃輕癱、胃排空延遲、便秘等,惡心、嘔吐、早飽感、腹脹等也很常見,可導致營養不良、誤吸、巨結腸、腸梗阻、腸穿孔等并發癥[5-7]。便秘是PD最常見的胃腸道癥狀之一,其發生率高達80%～90%, 可早于運動癥狀20年出現,并隨PD病程進展而加重,可能與胃腸運動功能減退、抗PD藥物的不良反應、結腸轉運時間延長、肛門直腸功能絮亂、排便協同困難等有關[7-8]。兩種類型的便秘(肛門直腸便秘、腸道傳輸時間延遲的便秘)均可在PD病人中出現。研究發現,超過2/3的病人存在肛門直腸便秘,可能與盆底肌肉張力障礙引起的不協調、不隨意收縮以及腸道傳入受損而引起的肛門直腸敏感性降低等因素有關;80%的PD有腸道傳輸時間延遲[8]。研究還發現,有便秘的老年人較無便秘者PD發生的風險增加了4倍[7]。排便協同困難在PD病人中的發生率為60%～90%[7]。即使是早期無癥狀的PD,也有高達40%的病人存在不同程度的肛門直腸功能紊亂,常由恥骨直腸肌矛盾收縮、肛門放松異常等引起[7]。有超過65%的PD病人有盆底肌協同困難[9]。流涎主要見于疾病的后期以及關期,發生率約為70%～80%,與表情缺乏引起的無意識張口、異常頭部前傾姿勢、構音障礙、咽部肌肉運動功能受損、吞咽頻率降低及吞咽反射減弱等有關,而并非由唾液產生過多引起[5-7]。事實上,PD病人唾液分泌是減少的[9]。吞咽功能障礙在PD病人中發生率約為50%,主要發生于疾病的后期。約20%的PD病人有惡心、嘔吐,并且多與使用抗PD運動癥狀的藥物有關[5]。胃排空延遲、胃輕癱也是PD病人的一項重要表現,可表現為餐后腹脹、腹部不適、早飽感以及惡心等,可由抗PD藥物左旋多巴引起,而胃輕癱、胃排空延遲又存在潛在的藥代動力學影響,使得左旋多巴的吸收障礙,進而導致運動癥狀波動[7,9]。一項回顧性分析表明,頻率較低的腸道蠕動會增加PD的風險[9]。

2 PD病人的GM改變

GM包括細菌、病毒、真菌、古生菌等,以細菌為主。最近的研究表明,通過比較PD病人與正常人的血清常見感染病原體抗體滴度,發現巨細胞病毒、Ⅰ型單純皰疹病毒、幽門螺桿菌、EB病毒、包柔氏螺旋體、肺炎衣原體等都與PD有關[10]。目前對PD病人腸道細菌變化的研究較多。腸道細菌主要為擬桿菌門和厚壁菌門。大部分情況下,PD病人和對照組之間在腸道黏膜細菌種類上沒有太大區別,只是在細菌的豐度上發生了改變,且PD腸道菌群的改變主要表現在糞便中,而不在黏膜處。研究顯示,PD病人糞便中總的細菌數是降低的[4];厚壁菌門(包括乳桿菌科、柔嫩梭菌群和腸球菌科)在PD病人中是減少的[11]。對于擬桿菌門在PD病人中的變化,文獻報道不一。Petrov等[12]指出,PD病人Dorea、擬桿菌屬、普雷沃菌屬、柔嫩梭菌群、Stoquefichus massiliensis、布勞特氏菌屬、糞球菌屬、瘤胃球菌屬(callidus)等細菌是減少的,而克里斯滕森菌屬、觸梅桿菌、乳酸桿菌、顫螺菌屬、雙歧桿菌屬、瘤胃球菌(bromii)、Papillibacter cinnamivorans等細菌是增加的。芬蘭的一項研究表明,與對照組相比,PD病人中屬于擬桿菌門的普雷沃菌群減少了77.6%,且姿勢步態異常的嚴重性與腸桿菌科的豐度正相關[13]。但Keshavarzian等[14]報道稱,擬桿菌門在PD病人中是增加的。PD病人腸桿菌科是增加的,相對于以震顫為主的病人,姿勢步態異常的病人腸桿菌科含量更高[3,11]。有趣的是,一系列研究表明,與對照組相比,PD病人腸道中具有抗炎作用的產丁酸鹽的布勞特氏菌、糞球菌屬、羅斯氏菌、柔嫩梭菌群、毛螺菌等是顯著減少的,而有促炎性的羅爾斯通菌屬是顯著增加的[11，13-16]。小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)在PD病人中也較常見,發生率約為25%～50%,其發生可能與PD相關的胃輕癱和胃腸運動功能受損有關[7,9]。臨床上可表現為無癥狀或者非特異性腹脹、腹部不適、腹瀉以及無法解釋的體質量減輕,并與癥狀波動、運動癥狀惡化有關[5，17]。

3 GM影響PD的可能機制

3.1 多巴胺能神經元及多巴胺神經遞質的異常 PD病人顯著的生化特點是黑質紋狀體系統多巴胺能神經遞質的不足。研究表明,腸神經系統(enteric nervous system, ENS)也存在多巴胺能神經元[18];大部分PD病人表現出結腸肌間神經叢和黏膜下神經叢的多巴胺能神經元的丟失,有嚴重便秘的PD病人腸道多巴胺水平更低[5]。在腦外,α突觸核蛋白(alpha-synuclein,α-syn)聚集和路易小體最先發現在腸神經元,并先于CNS的變性及運動癥狀的出現[19]。研究發現,機體約一半的多巴胺是由GM合成的[10]。GM可通過腦腸軸(brain-gu taxis,BGA)調節腦中多巴胺合酶誘導的多巴胺合成。腸道細菌變化可通過改變腸道滲透性而增加α-syn的聚集,后者可損害線粒體,引起黑質多巴胺能神經元和藍斑去甲腎上腺素能神經元的氧化應激,導致以多巴胺能為主的相關神經元損傷[8]。

3.2 神經炎癥機制 腸道菌群分析表明,PD病人產短鏈脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)等抗炎介質的細菌減少,而促炎作用的細菌增加,提示炎性因素在PD中的重要性。研究表明,PD病人結腸標本中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白介素6(interleukin-6, IL-6)和 IL-1β等促炎細胞因子的表達明顯上調[14]。PD病人普雷沃菌群減少可導致腸黏膜黏蛋白合成減少,腸道滲透性增加,從而增加局部和系統對細菌抗原和內毒素的暴露,進而觸發α-syn在結腸的過度表達與錯誤折疊,導致星形膠質細胞和小神經膠質細胞的活化[9, 20]。研究表明,伴有腸道菌群失調的PD病人,服用米諾環素可通過減少TNF-α的產生,并減少α-syn的聚集,改善胃腸道癥狀與PD運動癥狀[21]。SIBO可引起腸道滲透性的改變,后者可促進細菌移位和腸上皮細胞對內毒素的通透性,進而誘發促炎性反應[9]。腸道滲透性的改變也可導致外周低度炎癥反應,促進中樞神經炎癥和退行性改變[22]。

3.3 免疫機制 研究發現,PD病人ENS存在神經膠質激活[20]。腸道菌群失調可促進α-syn介導的特定腦區小神經膠質細胞的活化[15, 21]。SIBO以及腸道滲透性的增加可導致固有免疫系統的過度刺激,從而誘導腸道神經膠質細胞的活化及α-syn的錯誤折疊,促進PD的發生與發展[9]。研究表明,SCFAs可透過血腦屏障,以一種目前未知的機制間接地促進小神經膠質細胞成熟[21]。

3.4 內分泌機制 PD的運動癥狀與非運動癥狀受到多巴胺、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、5-羥色胺等諸多神經遞質的影響與調控。PD病人紋狀體中多巴胺水平顯著降低,而乙酰膽堿系統相對亢進,這種遞質失衡與肌張力增高、運動減少等運動癥狀有關。腸道細菌可以合成、釋放神經遞質。研究表明[15],腸道中的芽孢桿菌可產生多巴胺,特定的乳酸菌屬可產生乙酰膽堿;乳酸桿菌和雙歧桿菌可合成抑制性神經遞質γ氨基丁酸,而埃希氏桿菌屬、芽孢桿菌和酵母菌可產生去甲腎上腺素;假絲酵母菌、鏈球菌屬、埃希氏桿菌屬、腸球菌屬可產生5-羥色胺,提示腸道菌群的變化可能通過改變相應的神經遞質產生從而影響機體的功能與PD癥狀。

3.5 BGA機制 腸道菌群與神經免疫系統聯系密切,控制著腸道、外周及腦部的免疫細胞分化與功能成熟[21]。研究發現,腸道菌群失調誘導的PD病理進程從ENS開始,通過迷走神經到達黑質和CNS[5, 8]。因此推測,在大腦與腸道之間存在著一個功能復雜的BGA,可能由腸道菌群及其代謝產物、ENS、迷走神經、神經免疫系統、神經內分泌系統和CNS等組成[23]。BGA不是一個單向的聯系系統,而是腸、腦之間信息傳遞的雙向“高速公路”[24-25]。腦的傳出信號可調節外圍的腸道功能,如腸因子的釋放和(或)胃腸收縮,進一步改變了腸道菌群的組成;而腸道菌群可與ENS、傳入神經以及CNS作用,通過直接或間接作用于神經元,控制神經遞質的產生與釋放[26]。研究發現,細菌脂多糖誘導的炎癥反應能破壞血腦屏障,實現α-syn在腦、腸之間的雙向傳遞,并增加腦對α-syn的攝取[27]。在α-syn過表達的PD小鼠模型中,干預腸道菌群可改變小膠質細胞的活性,從而雙向調節α-syn介導的運動功能和神經炎癥[21]。

4 GM及其代謝產物在PD治療中的應用

近年來,糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)作為一種腸道菌群失調的有效治療方法已受到臨床的廣泛關注,具體方法是將正常供體的腸道菌群移植到病人體內,以達到重構病人腸道菌群穩態的目的,其機制可能與重建腸道菌群后所產生的抗菌物質如黏附素、免疫調節分子、細菌素等有關[28]。據臨床個案報道[29],健康供體的FMT可有效改善PD病人的癥狀。動物研究發現,用PD病人的腸道菌群移植至缺乏腸道菌群的無菌(germ-free, GF)小鼠可加重運動功能障礙[14]。報道還有趣地發現,一名有典型PD癥狀(靜止性震顫、小寫癥、肌強直、便秘)的病人,在接受了萬古霉素、秋水仙堿和甲硝唑等抗生素治療后,其消化道癥狀有所改善,且經過10個月的持續治療后,其PD相關的神經癥狀也消失[28]。SIBO的PD病人有更長的關期以及開期延遲或無開期,而使用抗生素根除SIBO后,其運動癥狀波動得到改善,并且不影響左旋多巴的藥代動力學[30]。動物實驗表明,過表達α-syn的轉基因PD模型小鼠使用抗生素治療后,表現出神經膠質細胞活化的減少、α-syn包涵體的減少以及運動癥狀的改善[21]。SCFAs作為一種腸道細菌的代謝產物,在PD病人中是減少的[2, 16],而補充SCFAs可增強腸神經系統的活動,增加胃腸道的運動性能,保護多巴胺能神經元,預防PD的運動功能損害[11]。

5 問題與展望

目前認為,PD的非運動癥狀尤其是腸道癥狀早于運動癥狀出現,腸道微生態失衡可能通過BGA影響PD的發生與發展,但其具體的機制目前尚不清楚。應用GM及其代謝產物治療PD,目前主要以動物實驗為主,臨床僅有個案報道,還缺乏多中心、大樣本的隨機對照研究。此外,腸道微生態失衡是PD的因還是果目前尚不明確,還有待進一步研究。因此,今后應致力于探討BGA的結構與功能機制,通過更為嚴謹科學的實驗設計,進一步研究腸道微生態失衡與PD之間的關系,并通過探索PD不同表型相關的GM組成特點,構建更精準的GM治療組方,來重建PD病人的腸道微生態平衡以改善PD癥狀。盡管這方面的研究目前還處于起步階段,但我們堅信,該領域的基礎與臨床研究必將有助于進一步闡明PD的病因及病理機制,給PD病人帶來福音。

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