阿爾茨海默病與血脂水平相關性的研究進展

隨著人口老齡化的進程,癡呆的發病率日益升高,已成為繼心血管疾病、惡性腫瘤之后第三位導致老年人死亡的病因。癡呆分為很多類型,其中以阿爾茨海默病(Alzhemer disease, AD)最為常見,約占老年癡呆的50%～70%。臨床癥狀主要表現為記憶減退、認知功能損傷、語言障礙、喪失自理能力等[1]。其主要病理表現為老年斑(senile plaques, SP)形成、神經纖維纏結(neurofibrillary tangles, NFT)和神經元缺失[2]。其發生不僅給家庭造成了重大的打擊,而且也從經濟、醫療層面加重了社會的負擔。但是針對AD,目前尚無有效的臨床治療措施,因而了解其危險因素,控制其疾病進程變得至關重要。

關于AD的發病機制,目前尚不明確,比較公認的學說是β-淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)瀑布理論和tau蛋白學說。Aβ瀑布理論認為在正常情況下,Aβ的產生和降解是保持動態平衡的,當這種平衡被其他因素打破后,就會導致Aβ的沉積,從而破壞神經細胞的細胞膜,導致細胞的損傷[3]。tau蛋白學說認為:過度磷酸化的tau蛋白可以形成雙螺旋纖維絲,影響神經元骨架的穩定性,從而導致纖維纏結,破壞神經元及突觸的功能[4]。近年來,又有學者提出了膽堿能神經假說、胰島素假說、氧化應激、炎癥機制、線粒體功能障礙等多種假說[5]。但AD是一種在遺傳、環境共同作用下的疾病,非單一機制能夠解釋。應俠等[6]將AD發病機制假說的圖譜進行總結分析,得出結論:AD的發病機制是相互交叉并且互相影響的。目前,有關流行病學研究表明:癡呆的發生與血脂水平存在密切關聯。本文將從總膽固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)以及載脂蛋白E(Apolipoprotein E, ApoE)四個方面闡述AD與血脂水平相關性的研究進展。

1 AD與TC的關系

研究發現，TC對大腦結構有重要的作用,大腦的質量只占了人體質量的2%,但腦組織中的TC含量卻占了TC總量的25%[7],大腦中的TC主要存在于髓鞘中,其余的存在于神經元與膠質細胞的細胞膜中,與突觸的形成和可塑性密切相關。近年來,TC水平對認知功能的影響儼然成為熱點,但是仍舊存在很多爭議。迄今為止,國內外對于AD與TC水平的關系研究結果不一,但多數學者認為高TC水平能夠增加AD的發病風險。Whitmer等[8]對8845例受試者進行研究,發現30年后發生的721例癡呆者中,中年期膽固醇水平高者占到多數。Solomon 等[9]研究發現癡呆病人在認知能力下降的早期,其機體內就存在高水平的TC,且TC的代謝障礙促進AD病理改變的形成。

目前關于TC影響認知功能的機制尚未統一,可能的作用原理包括以下幾方面。

1.1 體內淀粉樣前體蛋白有兩條轉化通路：一條是在α-內分泌酶的作用下轉換成可溶性的蛋白片段；另一條是在β-內分泌酶的作用下生成Aβ,進一步形成SP[10]。而當體內的TC水平升高時,可抑制α-內分泌酶,從而增加在β-內分泌酶的作用下淀粉樣蛋白的形成,導致Aβ沉積,破壞神經細胞的細胞膜,引起細胞損傷[11]。

1.2 類固醇激素包括皮質醇、醛固酮、睪酮、雌二醇。有相關研究表明,在與學習記憶相關的大腦區域中,發現了下丘腦-垂體-性腺(hypothalamus-pituitary-gonad,HPG)軸的激素相關受體[12]。同時也發現,AD的發生與HPG軸激素水平的改變相關[13]。Yaffe等[14]對老年女性的認知功能與體內雌激素的水平的關系進行研究,得到結論:雌激素水平較低的老年女性,在2年之后其認知功能及記憶能力都較對照組下降更明顯。同時也有研究顯示:相較于正常對照組,AD病人體內的睪酮水平較低,提示雄激素水平的下降對認知功能也具有一定影響[15]。而TC作為類固醇激素的前體物質,其對認知功能的影響是否與類固醇激素的形成相關,有待進一步研究。

1.3 TC在大腦內的轉運途徑主要有兩條:一是在ApoE的介導下從大腦中轉運出來;二是在24S-羥化酶(CYP-46)作用下轉變為 24S-羥基TC,并且釋放到外周組織,進而維持病人大腦內環境的穩態。當TC水平升高時,大腦及血清中的24S-羥基TC水平也會隨之升高。24S-羥基TC對神經細胞有明顯的毒性,可以造成神經元的退行性改變[16]。 其作用機制可能與其激活氧化應激途徑,導致自由基生成過多有關[17]。但當病人出現認知障礙時,大腦里的神經元因為損傷而發生變性,變性壞死的神經細胞可加速腦內TC的轉化過程,導致大腦內的 24S-羥基TC含量明顯升高[18]。但究竟是高TC血癥造成神經元功能損傷,還是變性的神經元導致24S-羥基TC的水平升高,還有待進一步研究。

近年來,有報道稱服用他汀類藥物可以降低癡呆的發病率,TC形成的限速酶是HMG-CoA還原酶,他汀類藥物可以通過抑制此酶而達到調節TC的目的。動物研究表明,他汀類藥物可以降低β-淀粉前體蛋白(APP)轉基因鼠大腦中Aβ含量[19]。美國的一項橫斷面研究表明,60歲以上老年人服用降脂類藥物,其AD的患病率較社區人群降低60%～70%[20]。這也從側面證明了TC水平的升高與AD的發生有關。但是他汀類藥物是怎樣影響腦組織細胞中的TC代謝,或者其本身的多效性是否對神經細胞有直接的保護作用,目前尚不清楚[21-22]。有學者提出,他汀類藥物對神經細胞的保護作用可能與其降低血漿膽固醇及24S-羥基TC有關,其對認知功能的改善可能是通過減少載脂蛋白的分泌實現的[23]。

2 AD與HDL、LDL的關系

HDL是存在于血清中的脂蛋白之一,能夠將周圍組織中的TC運載至肝臟,轉換為膽汁酸或者直接通過膽汁從腸道排出,因為HDL可以通過對TC的轉運而促進其代謝,故其作為動脈硬化的預防因子而受到重視。有研究表明:HDL的減少可導致認知功能的進行性下降[24]。一項來自丹麥的最新研究表明:正常人體內的HDL水平明顯高于向癡呆或者AD進展的人群[25],但目前尚不清楚低HDL水平影響認知功能的原理。有學者認為:Aβ的沉積影響著具有學習記憶功能的腦功能區神經細胞,體內的APP在β-分泌酶的作用下可以降解為Aβ,而低HDL水平可以促進此反應的發生,并且引起神經毒性的級聯反應、觸發多種免疫反應,造成神經元的廣泛變性[26]。可能機制還包括以下兩個方面:(1) HDL可以將多余的TC轉運至肝臟進行降解,即TC的逆轉錄,從而減少血管內壁TC的沉積,除此之外,HDL的抗ox-LDL作用,也能減少內皮的損傷,從而延緩血管粥樣硬化的形成；相反,當HDL水平下降時,血管動脈硬化的形呈就會增多,包括顱內血管,進而導致血流量減少,這種持續的低灌注狀態會造成神經細胞的代謝障礙,影響認知功能;(2)隨著血漿中HDL水平的下降,透過血腦屏障的ApoA-I會減少,脂蛋白合成數量下降,導致與記憶及認知功能相關的神經細胞信息傳遞功能下降[27]。

LDL與HDL作用相反,可以運載TC到外周組織細胞。王新等[28]對282例住院病人的血脂進行分析,得出結果:AD組的LDL水平較正常對照組明顯增高,說明LDL的增高與AD的發生存在一定相關性。但LDL對認知功能影響的機制研究甚少,目前傾向于認為LDL對認知功能的影響是通過對TC的轉移來產生作用的:當LDL含量過高,或者其氧化物ox-LDL過量時,其攜帶的TC便會堆積在動脈壁上,引起動脈硬化的形成,減少腦部供血及代謝,進而影響認知功能。也有研究表明，高LDL水平與體內氧化應激呈正相關[29]。而近年來,研究發現在AD發生的早期,神經細胞內即可觀察到DNA損傷后形成的8-羥化脫氧鳥苷(8-hydroxyl de-oxyguanosine,8-OHdG),從側面證明了AD的發生與氧化應激的相關性[30]。LDL對認知功能的影響是否與其氧化應激作用相關有待進一步研究。

3 AD與ApoE的關系

載脂蛋白是一類具有轉運脂質作用的蛋白質,目前已報道有20余種,主要在肝臟和小腸黏膜細胞中合成,其中臨床意義較為重要且認識比較清楚的有ApoA、ApoB、ApoC、ApoD、ApoE和Lp(a)等。ApoE基因是目前較為公認的散發型AD易感基因,ApoE基因作為散發的AD的易感基因主要的異構體包括三種:E2、E3、E4,而ApoE作為ApoE基因的表達蛋白,其在AD的發病機制中的作用也日益受到重視。ApoE參與腦內TC的轉運,是腦內重要的TC載體,并且通過其介導脂質運輸的作用參與神經細胞的損傷及修復[31]。有研究表明:ApoE能夠影響并且促進AD的發生與發展,其作用機制與促進Aβ的沉積、神經元纖維節的纏繞,損害神經細胞、突觸功能,影響葡萄糖代謝、神經發育、TC代謝等相關[32]。相關病理研究表明，ApoE存在于NFT、SP和大腦的淀粉樣變性中[33],從而提示，AD的發生與ApoE存在某種關聯。其作用機制可能與以下幾點相關:(1)ApoE可以減少γ-氨基丁酸的形成,從而影響海馬的神經發育,進而對學習及記憶功能產生損害[34]。(2)ApoE可以保護氧化應激以及繼發的脂質過氧化。(3)tau蛋白過度磷酸化后,可以對神經元骨架微管蛋白的穩定性產生影響,促使NFT形成,破壞神經元以及突觸的功能,而ApoE則被認為與tau蛋白的異常磷酸化有關。ApoE2和ApoE3可以與tau蛋白相結合,從而形成穩定的復合物,保護其不被過度磷酸化。而ApoE4對tau蛋白的保護作用則明顯降低,導致其異常磷酸化,促進AD的發生[31]。(4)乙酰膽堿作為一種神經遞質,其具有影響學習以及記憶功能的作用,當ApoE含量下降時,可以導致磷脂及TC轉運減少,影響膽堿合成,從而減少乙酰膽堿生成。

4 總結與展望

大量研究表明,AD的發生與高TC、高LDL、低HDL呈正相關,ApoE2、ApoE3對神經元細胞具有保護作用,ApoE4作用與其相反,但有部分研究得到陰性結果, 可能與性別、年齡、受教育水平以及是否服用他汀類藥物的等因素差異有關。目前針對TC、ApoE對認知功能影響的機制研究較多,但HDL、LDL對認知功能的作用目前傾向于認為其通過對TC的轉運來影響認知功能,其自身對神經元細胞是否具有侵害作用有待進一步研究。

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