聯合胰島素治療在口服降糖藥物血糖控制不佳2型糖尿病患者中的應用現狀

劉 舒, 蘇 珂

(桂林醫學院附屬醫院, 廣西 桂林, 541001)

2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制不佳會增加高血壓、冠心病、卒中風險，還會導致精神和認知功能障礙。在實際臨床工作中，降糖治療往往側重以口服降糖藥(OADs)為首選方案。美國糖尿病學會(ADA)以及歐洲糖尿病學會的T2DM治療共識[1-2]將“基礎胰島素治療”作為生活方式聯合口服降糖藥物(OADs)治療后3個月血糖不達標的首選聯合方式。根據美國糖尿病協會(ADA)2018年版糖尿病診療指南[3]，沒有達到血糖控制目的的2型糖尿病患者，不該推延藥物強化醫治，包含斟酌胰島素的醫治。《中國2型糖尿病防治指南(2010年版)》中也指出，OADs治療血糖控制不佳患者應盡早啟動胰島素治療。近年來國內外指南均推薦對口服降糖藥物控制不佳2型糖尿病患者可啟動基礎胰島素治療[4], 經查閱國內外文獻，現將相關內容進行總結分析，以期為進一步規范口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者盡早聯合胰島素治療的診療方案制定提供臨床指導和循證依據。

1 2型糖尿病患者口服降糖藥血糖控制不佳聯用胰島素治療的價值

1.1 胰島素治療對T2DM病程的影響

T2DM是一種進展性疾病，其中胰島β細胞功能的不斷下降導致T2DM的血糖逐漸惡化。結合Ilokva[5]、Kumatoto[6]及ParkS[7]等國內外學者大量相關研究表明，在T2DM病程的各個階段，及時有效的聯用胰島素治療均對疾病病程進展發揮作用。T2DM病程的早期，對于血糖較高的患者給予短期的胰島素治療可改善胰島β細胞功能; 在T2DM病程進展中，血糖控制不佳時給予短期胰島素治療幫助改善血糖; 在T2DM的晚期，患者則需要長期進行胰島素治療來更好地控制血糖，延緩并發癥的發生及發展。

1.2 胰島素治療對胰島β細胞功能的影響

β細胞功能缺陷、不能代償增加的胰島素抵抗是T2DM發病的必要條件。在糖尿病發生以后，β細胞功能仍呈進行性下降，其下降的速度決定了糖尿病進展的速度。如果到了疾病后期，因β細胞凋亡、胰島中淀粉樣蛋白沉積等導致胰島β 細胞總量減少，β 細胞功能衰退發展到功能喪失就是不可逆的。國內外大量的臨床研究表明胰島素治療不但使伴明顯高血糖的2 型糖尿病患者的血糖得到了良好控制，更使其胰島 β 細胞功能得到了顯著改善。已有研究表明盡早應用胰島素治療對胰島β細胞具有保護作用，其中胰島素原水平和胰島素原/胰島素比值則出現明顯下降，而部分甚至完全恢復了胰島素分泌第一時相。

2 2型糖尿病患者口服降糖藥血糖控制不佳聯用選擇的主要兩種胰島素

2.1 基礎胰島素

正常人胰島素分泌包括基礎胰島素分泌及餐時胰島素分泌。基礎胰島素是通過抑制肝糖輸出，從而減少糖原及脂肪分解。保持或控制空腹血糖。臨床應用的基礎胰島素主要有3種，分別是甘精胰島素、地特胰島素和中精魚蛋白鋅(NPH)。中精魚蛋白鋅為最早應用于臨床的基礎胰島素，有個體差異，吸收不夠穩定，發揮作用的時間短，有峰值效應，而長效胰島素類似物(甘精胰島素、地特胰島素)作用時間長，峰值效應不明顯，吸收變異度不大，模擬生理性胰島素分泌模式更好。國內外諸多相關研究表明，甘精胰島素、地特胰島素和NPH胰島素在血糖控制的療效上相似。但在安全性上，前兩種胰島素低血糖事件發生少，且胰島素用量也少，地特胰島素增加體質量幅度最小。這與長效胰島素類似物獨特的分子結構和作用機制及藥效動力學相關。

2.2 預混胰島素

預混胰島素為短效與中效胰島素的混合制劑。如使用最多的諾和靈30R，其中含有30%可溶性人胰島素，70%中性魚精蛋白胰島素，故既能補充基礎胰島素，又能改善餐時胰島素分泌的不足，每天2次皮下注射既有利于空腹血糖的控制，同時由于中國飲食中碳水化合物比較多，餐后血糖不容易控制，而預混胰島素能有效抑制餐后血糖的升高，方便有效，所以臨床上應用廣泛，是口服降糖藥療效不佳的病程長T2DM患者的優選治療。預混胰島素能同時提供基礎及餐時胰島素，臨床應用時要制定個體化的胰島素治療方案，要考慮患者的生活方式、容易執行的程度，治療的依從性，血糖監測及低血糖發生等多種因素。

2.3 主要兩種胰島素治療方案的臨床應用對比

比較兩者療效、安全性的相關研究的結論較為一致，基礎胰島素具有依從性強、增強白天口服降糖藥的效果、低血糖(特別是夜間低血糖)發生少、安全性較高等優點; 而預混胰島素開始治療總體控糖效果相比基礎胰島素更好，尤其對 糖化血紅蛋白(HbA1c)>9%、β細胞功能比較差的患者，比基礎胰島素治療更容易達標，同時治療成本相對更低，但是夜間低血糖發生率較前者大。預混胰島素組的依從率相對低。諸多研究[8-9]結果也分析了兩種方法在低血糖和體質量增加方面沒有太大差別。而在一項有關賴脯胰島素聯合甘精胰島素的綜合胰島素治療方法的研究中[10-11]表明，長期糖尿病患者之前使用預混胰島素治療獲得了與隨機基礎膳食注射療法相比更好的血糖控制以及更少的體質量增加，但低血糖癥狀發生率相差不大。

3 胰島素、口服降糖藥聯合治療方案的療效性及安全性評價

3.1 空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)的變化

大量的歐洲及美國的臨床研究顯示，口服降糖藥物失效及時啟動胰島素治療可有效地控制FBG和PBG, 提高HbA1c的達標率。紀立農等[12]觀察4 364例基線年齡(59.7±12.2)歲、HbA1c (9.65±2.12)%的使用口服降糖藥物血糖控制不佳的T2DM患者，加用預混人胰島素、預混胰島素類似物，治療16周后HbA1c降幅為2.3%(P<0.001), HbA1c<7.0%的達標率為43.2%。胰島素治療后平均FBG和2 hBG的降幅分別為3.21 mmol/L和5.21 mmol/L(P<0.001); 而在另一項有關一種口服降糖藥療效不佳后加用另一種降糖藥或胰島素干預治療的對比研究中，卜石等[13]選取了387例服用藥物治療血糖控制不佳老年T2DM患者，分別予加用另一種口服藥物或基礎胰島素治療后，結果顯示后者充分調節劑量后降糖效果明顯優于前者。

3.2 C肽水平、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島素分泌敏感性指數-2(ISSI-2)的變化

一項相關對比研究發現加用胰島素治療后C肽水平較前下降，提示盡早應用胰島素補充治療方案可能通過減少內源性胰島素分泌使2型糖尿病患者的胰島β細胞得到休息。Kramer CK等[14]研究發現，口服降糖藥失效的接受短期胰島素強化治療4周后的T2DM患者胰島素抵抗指數(HOMA-IR)降低，同時能反映胰島β細胞功能的胰島素分泌敏感性指數-2(ISSI-2)也得到改善。針對該研究的進一步數據分析提示, 55.7%的患者血糖變異性降低，血糖變異性降低與ISSI-改善相關(P=0.008), ISSI-2升高≥25%的患者血糖變異性降低更為明顯(P=0.006), 該結果提示短期胰島素強化對整體引起的胰島β細胞功能改善，能進一步減少血糖波動[15]。

3.3 安全性評價

低血糖是啟用胰島素治療主要顧慮之一[16]。有調查研究顯示，在T2DM人群中胰島素的啟用普遍較晚，即使是在口服降糖藥無法將血糖控制達標的人群中也存在抗拒使用胰島素的情況。啟用胰島素時患者血糖水平普遍較磺脲類或雙胍類使用時高，并發癥較多，究其原因可能有以下2點: ①患者對胰島素的錯誤認知，認為病情已經嚴重到一定程度才需要使用胰島素; ②對低血糖和體質量增長的擔心。國內一項Meta[17]分析選取10篇文獻，對比分別使用胰島素與口服降糖藥降糖的808例患者治療前后發生低血糖、體質量的情況，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示差異無統計學意義，提示胰島素治療組與口服降糖藥組低血糖事件發生和體質量增長方面無明顯差異。

[1] Shimizu T, Nathan D M, Buse J B, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Nippon Rinsho, 2012, 70(Suppl 3): 591-601.

[2] Cobitz A R, Ambery P. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Response to Nathan et al[J]. Diabetes Care, 2009, 32(5): e58-e59.

[3] 美國糖尿病協會. 糖尿病診療標準[M]. 美國, 2018: 1.

[4] Global Guideline for Type 2-Diabetes l[EB/OL]. http. //www. idf. org/global-guideline Type 2 -Diabetes -2012.

[5] R Rosenstein, A Hough. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2015, 373(22): 2117-2128.

[6] Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, et al. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care, 2000, 23(Suppl 2): B21-B29.

[7] Park S, Choi S B. Induction of long-term normoglycemia without medication in Korean type 2 diabetes patients after continuous subcutaneous insulin infusion therapy[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2003, 19(2): 124-130.

[8] 卜石, 郭曉蕙, 楊文英, 等. 預混胰島素轉為基礎胰島素聯合口服降糖藥治療方案的2型糖尿病患者的臨床特征分析[J]. 中華醫學雜志, 2007, 87(44): 3115-3118.

[9] 王華明, 陳美霞, 于浩, 等. 預混門冬胰島素30和預混人胰島素30R治療2型糖尿病療效比較[J]. 淮海醫藥, 2013, 31(1): 11-12.

[10] 李曉艷, 陳兵. 基礎胰島素與預混胰島素治療初診2型糖尿病的療效比較[J]. 西南國防醫藥, 2009(2): 200-202.

[11] 周桂蘭, 李競, 畢會明, 等. 甘精胰島素與預混胰島素治療2型糖尿病的療效和安全性比較[J]. 中國醫師進修雜志, 2006, 29(10): 12-14.

[12] 紀立農, 馮波, 蘇青, 等. 使用口服降糖藥血糖控制欠佳的中國2型糖尿病患者起始胰島素治療現狀[J]. 中國糖尿病雜志, 2011, 19(10): 746-751.

[13] 卜石, 楊文英. 一種口服降糖藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用基礎胰島素或第二種口服降糖藥的療效性及安全性[J]. 中華糖尿病雜志, 2012: 1674-1689.

[14] Herman WH. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Diabetes Care, 2015, 38: 140-149.

[15] Kramer CK, Choi H, Zinman B, et al. Glycemic variability in patients with early type 2 diabetes: the impact of improvement in β-cell function[J]. Diabetes Care, 2014, 37(4): 1116-1123.

[16] Davis S, Alonso M D. Hypoglycemia as a barrier to glycemic control[J]. J Diabetes Complicat, 2004, 18(1): 60-68.

[17] LI Yue, XU Limei, XIONG Zaidao. Meta-analysis of Efficacy and Safety of Insulin and Oral Anti‐diabetic Drugs in the Initial Treatment of Newly Diagnosed Type 2 Diabetes[J]. BMC Infectious Diseases, 2014, 14(1): 531-538.