氧化苦參堿藥理作用研究進展*

史艷平，陳 濤，李 丹，豆玉鳳，汪 瓊

西安市兒童醫院中西醫結合科(西安710002)

苦參為豆科槐屬植物，始載于《本經》。傳統醫學認為其性味苦寒，具有清熱燥濕，祛風殺蟲，利尿的功能[1]。目前從苦參中分離出生物堿已達 27 種[2]。包括苦參堿，氧化苦參堿(Oxymatrine，OMT)等多種生物堿類，苦參丁醇、苦參醇等多種黃酮類，含揮發油類，氨基酸類，有機酸類、糖類、內酯類成分等[3]。OMT做為苦參生物堿的最具活性的成分之一，具有抗炎、抗病毒、抗心律失常、抗腫瘤、抗纖維化等廣泛的藥理作用[4-5]。從而受到人們的廣泛關注。現將近年來的藥理作用相關研究進展綜述如下。

1 抗病毒作用

近年來研究表明，OMT具有廣泛的抗病毒作用，對多種病毒均有顯著療效。可誘生人白細胞產生的α-干擾素，從而達到抗病毒感染的作用[6]。孫永梅等[7]證實OMT有抗柯薩奇B3病毒(CVB3)的作用力，對大鼠感染CVB3后的心肌細胞能起到很好的保護作用。陳小璇等[8]發現OMT可通過抑制流感病毒誘導的TLR4-Myd88-TRAF6-NF-κB信號通路活化而抑制流感病毒。在《本草疏經》中記載苦參能"治癥瘕積聚"。而OMT是作為苦參的主要生物活性成分之一，其抗慢性病毒性肝炎作用受到關注和廣泛應用[9]。研究表明，OMT在臨床、動物及細胞實驗中均有良好的抗 HBV 活性的作用。姚凝等[10]提取慢性HBV肝炎患者外周血單個核細胞(PBMCs)，加入OMT刺激，結果顯示OMT通過直接誘導抗病毒細胞因子釋放及上調活化 TLR9 信號通路發揮其抗 HBV 作用。還有學者應用OMT聯合胸腺肽作用于Hep G2.2.15細胞后收集細胞及上清液，結果表明OMT聯合胸腺肽可通過促進IFN-α的表達來抑制Hep G2.2.15細胞HBsAg，HBeAg的分泌和HBV-DNA的復制，進而促進抗病毒作用[11]。對于耐藥HBV病毒，OMT聯合恩替卡韋可能通過下調NTCP的表達，并抑制p38蛋白磷酸化而起到抗病毒的效果，顯著增強抗耐藥HBV病毒的療效[12]。

2 抗炎作用

OMT有較好的抗炎作用。OMT能顯著抑制肺臟中NF-κB的活化，從而降低炎性因子及其粘附分子的表達，減少炎癥細胞聚集[13]。李燕子等[14]采用使用二甲苯使小鼠的耳部發生腫脹，以建立炎癥模型，予以OMT干預，結果顯示OMT組抗炎作用顯著，作用的大小與其劑量密切相關。韓運洋等[15]通過給采用角叉菜膠、二甲苯和冰醋酸制作的動物炎癥模型。給予不同劑量的OMT灌胃，測量抗炎指標，發現OMT能減少小鼠扭體次數，減輕耳廓和足部的腫脹，表明OMT具有良好的抗炎作用。這些抗炎作用可能與其能抑制機體毛細血管通透性有關[16]。有學者研究表明，OMT對潰瘍性結腸炎也有很好的抗炎作用，可以通過干預IκB-α蛋白表達，進而抑制潰瘍性結腸炎癥細胞中核轉錄因子κB(NF-κB)活性而發生抗炎作用[17]。

3 抗菌作用

研究顯示，OMT具有廣泛的抗細菌作用，包括常見桿菌及耐藥菌等。李媛媛等[18]對OMT的抑菌活性進行檢測，結果顯示OMT可以抑制大腸埃希菌的生長，其抑菌作用可隨OMT用藥時間的增長與用藥劑量的增加而增強。張愛君等[19]采用液體稀釋法研究OMT對耐甲氧西林葡萄球菌和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌的作用，結果顯示OMT對兩者均有抑菌作用，體外抗菌活性很高。張豐川等[20]應用苦參的不同制劑及主要生物堿對馬拉色菌株進行體外抑菌研究，結果表明OMT在體外有抑制馬拉色菌的作用。

4 抗腫瘤作用

苦參類生物堿對多種腫瘤均可發揮作用，可以通過誘導腫瘤細胞凋亡和分化，控制腫瘤細胞增殖轉移、抑制腫瘤新血管的形成、端粒酶之活性、腫瘤耐藥性以及促進機體抗腫瘤免疫反應等多種途徑發揮其抑瘤活性，同時具有增強免疫力、升高白細胞、改善惡病質狀態和降低放化療副作用的功效[21]。王怡楠等[22]應用OMT作用于體外培養的人肝癌細胞HepG2、人臍靜脈內皮細胞ECV304，來探討OMT對人肝癌細胞HepG2、人臍靜脈內皮細胞ECV304的影響，研究顯示OMT可影響這兩種腫瘤細胞能量代謝從而具有增殖抑制作用。向永佳等[23]檢測OMT對結腸癌SW620細胞凋亡和細胞周期影響與增殖的抑制作用，并檢測細胞內多種蛋白表達，結果顯示OMT可能通過調控Cyclin D1、P16及CDK4蛋白表達而對SW620細胞具有增殖抑制作用，與劑量相依賴。OMT還可以抑制子宮內膜癌細胞的增殖、侵襲轉移[24]。魯永婷等[25]研究OMT對體外人宮頸癌SiHa細胞增殖活性和凋亡的影響。發現OMT可通過誘導SiHa細胞的凋亡，來抑制體外人宮頸癌SiHa細胞的體外增殖活性，以達到抗腫瘤目的，隨其濃度的增加而明顯。

5 抗心律失常作用

心律失常是心血管領域里的難題，治療起來非常困難。目前研究表明OMT已成為治療心律失常主要中藥之一[26]。Runtao[27]應用全細胞膜片鉗技術發現OMT能夠明顯延緩大鼠結扎冠狀動脈后發生心律失常的時間，還能縮短持續的時間，降低其死亡率。劉艷明等[28]人通過研究發現OMT具有顯著的抗心律失常作用，研究結果還提示其作用機制可能是對缺血缺氧性左心室流出道慢反應自律細胞產生了電生理保護。黃彩云等[29]制備大鼠心律失常模型，觀察OMT的抗心律失常作用。結果顯示OMT能明顯對抗結扎左冠狀動脈前降支和烏頭堿所誘發大鼠的室性心律失常。顯著對抗小鼠房顫或房撲。大鼠的心電圖試驗顯示OMT具有負性傳導和負性頻率作用。張玉瑤等[30]通過研究OMT對豚鼠心室肌細胞動作電位的影響，發現OMT可增加L-型鈣通道電流，縮短心室肌細胞動作電位時程，提示這一機制可能參與OMT的抗心律失常作用。

6 抗缺氧、擴血管作用

OMT對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用，作用機制可能與改善心肌微循環以及抗氧化自由基生成、減輕鈣超載等有關[31]。試驗表明，OMT能增加急性心梗家兔的心輸出量，改善左心室重構，改善心功能[32]。鄢衛華等[33]研究OMT對模擬高原缺氧大鼠腦線粒體呼吸氧耗與能量生成的影響及抗缺氧效應，顯示OMT可顯著增加密閉缺氧小鼠的存活時間，且有量效依賴性。表明OMT可明顯提高整體小鼠抗缺氧能力。易云等[34]，觀察OMT對高糖毒性下血管內皮細胞保護作用，結果顯示OMT有抗炎及擴血管功能，提示OMT可能對高血脂、高血糖所引起的血管內皮損傷產生保護性作用。

7 抗纖維化作用

OMT的抗纖維化作用可體現在機體多個臟器。體外實驗表明，OMT具有誘導小鼠成纖維細胞向正常特定組織分化的作用[35]。心肌間質纖維化是慢性病毒性心肌炎(VMC)的病理改變特征。方艷妮等[36]建立VMC小鼠實驗模型，比較OMT和卡托普利干預對于抗心肌肌球蛋白抗體AMA表達的影響。表明OMT與卡托普利同樣，具有防止心臟重構、抑制膠原沉積、保護心肌的作用，可以干預慢性VMC小鼠AMA的表達、但其副作用較卡托普利少。還有多位學者研究發現OMT可能通過抑制p38MAPK磷酸化來抑制醛固酮(ALD)誘導的心肌成纖維細胞增殖而達到抗心肌纖維化的作用[37-38]。除心肌外，OMT還具有抗肝、腎纖維化的功能。趙宏偉等[39]通過OMT抗豬血清誘導的免疫性大鼠肝纖維化作用研究，發現OMT可顯著降低實驗大鼠肝臟膠原沉積，起到降低大鼠肝臟纖維化功效，且對豬血清誘導的肝纖維化有很好的保護作用，其作用機制之一是對IL-10表達的影響。韓卓笑等[40]采用高糖誘導大鼠腎臟系膜細胞產生纖維化，應用OMT治療，發現其可減少IV型膠原蛋白產生，減輕大鼠腎臟纖維化。可通過上調BMP-7、Smad2、Smad7的表達，抑制TGF-β1/Smads信號通路，使大鼠腎臟纖維化得到逆轉，延緩糖尿病腎病的發生。陳晨等[41]通過OMT干預阿奇霉素誘導的腎纖維化大鼠，發現OMT可能通過干預大鼠腎組織中核因子-κB/抑制性κB信號通路而抑制腎纖維化的發生從而起到保護腎臟的作用。

8 其 他

OMT還具有降血糖作用，研究表明糖尿病大鼠模型中血清胰島素水平和胰島細胞的數量和大小明顯降低.可明顯增加胰島數量，促進糖尿病大鼠的胰島素分泌[42]。OMT對免疫系統的作用主要體現在免疫抑制方面。韓延忠等[43]應用刀豆蛋白模擬乙肝引起的相關免疫性肝損傷，予以OMT干預，結果顯示， OMT通過抑制Th17細胞(可引起自身免疫反應而，造成肝損傷)的分化，促進Treg細胞(可抑制自身免疫反應，保護肝損傷)的分化而到達調節免疫的功效。OMT能顯著抑制中樞興奮作用。董曉巧等[44]采用細胞和動物實驗研究OMT對膠質細胞活化的抑制作用，發現OMT可抑制脂多糖所致小膠質細胞炎性因子分泌，通過降低炎癥反應和自由基，抑制腦外傷后神經細胞凋亡，起到保護神經細胞作用。其機制與抑制I-κBα、ERK 1/2、NF-κB、JNK 、MAPK等信號途徑有關。

9 展 望

隨著中醫藥學的發展和人們對中藥材的不斷研究和探索，氧化苦參堿在傳統應用的范圍之外顯示出其獨有的特性。其各種藥理作用，如抗病毒、抗炎、抗纖維化、抗心律失常、抗腫瘤等，是多種作用途徑共同作用的結果。目前研究結果顯示，氧化苦參堿的藥理作用的機制尚不夠明確，仍需進一步深入研究。同時，隨著動物實驗與分子生物學的進一步深入研究，必將發現更多的藥理作用，氧化苦參堿在臨床應用將會有更廣闊的空間。

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