Lixisenatide：治療2型糖尿病的新藥

王婷婷，劉 敏，張 玉，周 微

0 引言

根據世界衛生組織(WHO)在2016年4月所發布的《全球糖尿病報告》，全球范圍內的糖尿病患者已由1980年統計數據1.08億人，劇增至2014年的4.22億，此類患者基數變為原來的4倍。而在中、低收入國家中糖尿病發病率的增長速度更為迅速。糖尿病患者因長期血糖控制不良，而造成心腦血管意外、腎功能損傷乃至衰竭、重癥感染、糖尿病足等嚴重的并發癥是其臨床致死率居高不下的重要原因。因此，如何良好地控制血糖是一個值得深入思考、探究與實踐的大事。

Lixisenatide，代號AVE0010，商品名為Lyxumia。該藥是由丹麥西蘭醫藥聯合股份有限公司(GlostrupDK)聯合法國賽諾菲-安萬特集團公司屬下美國公司(Sanofi-Aventis US LLC)共同研制的。從生物化學結構與功能方面看，該藥為一種新型的人工合成胰高血糖素樣肽-1(Glucagon like peptide 1，GLP-1)受體激動劑，其肽鏈結構中包含了44個氨基酸，為exenatide-4的一種衍生物[1]，起到阻礙機體二肽基肽酶Ⅳ降解的功效。美國FDA于2016年7月27批準上市，用于治療2型糖尿病。

1 藥理作用

Lixisenatide是GLP-1受體激動劑，具有較強的生物活性，模擬內源性GLP-1作用，產生降血糖的作用[2]。體外實驗表明，Lixisenatide對胰島B細胞的影響非常明顯，首先能夠上調胰島素mRNA的轉錄水平，提高機體胰島素的分泌量；另外，該藥能夠加快胰島細胞生長、增殖和分化，使機體受損的胰島細胞得到快速修復。其可以抑制胰島B細胞的凋亡，維持B細胞正常功能，對胰島B細胞起保護作用；抑制用餐后胰高血糖素釋放，增強全身葡萄糖處置，延緩胃排空，減少腸道吸收葡萄糖，降低餐后血糖；保護缺血心肌(對心血管系統有保護作用)，通過多重作用發揮降糖作用[3]。Lixisenatide對GLP-1受體具有強親和力，比天然(人體)GLP-1親和力高4倍，比艾塞那肽和利拉魯肽的親和力分別高2.5和12.5倍[2]。

2 臨床研究

Becker等[4]通過大規模的實驗室與臨床試驗證實了Lixisenatide對餐后血糖的調控具有顯著的劑量依賴特點，而該藥聯合應用口服降糖藥物及胰島素之后，其降低血糖的效力更強[5]。持續24周的隨機對照試驗結果表明，Lixisenatide與口服降糖藥聯合使用后，患者體重不斷降低，能夠監測到胃排空時間的延遲，從而使餐后血糖顯著下降[4]。而甘精胰島素與之聯合應用，患者HbA1c不斷降低(0.7%～0.8%)，體重也有一定程度的下降(1.8 kg)，提示其與基礎胰島素聯用是一種具有廣闊前景的用藥方案[6]。

2.1 Ⅰ、Ⅱ期臨床 在一項為期28 d的隨機、開放性Ⅱ期臨床試驗中[7]，Lixisenatide較利拉魯肽能更顯著地降低PPG(-12.6 h·mmol/L vs.-4 h·mmol/L，P<0.01)、FPG(-0.3 mmd/L vs.-1.3 mmol/L，P<0.01)、HbA1c(-0.3% vs.-0.5%，P<0.01)及胰高血糖素水平(平均差：-21.4 h·ng/L，P<0.05)。二者不良反應的發生率分別為58%和73%，Lixisenatide胃腸道疾病發生率較低(36.4% vs.46.5%)，其中，腹瀉發病率較低(2.6% vs.15.5%)。兩組均無低血糖癥狀。

2.2 Ⅲ期臨床 GetGoal-MonoⅢ期臨床試驗是長達12周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，該試驗的目的是研究Lixisenatide對2型糖尿病患者的臨床療效及安全性[8]。首次確診，未經藥物、手術等醫學手段干預的361例2型糖尿病患者被隨機分為3個實驗組，A組(120例)：Lixisenatide第1周10 μg，第2周15 μg，之后增至20 μg；B組(119例)：Lixisenatide 前2周10 μg，之后增至20 μg；C組(122例)：安慰劑組。結果顯示，用最小二乘法(LS)計算差異均值，A組和B組受試者HbA1c水平較安慰劑組分別顯著下降0.5%和0.7%(P<0.01)。各組HbA1c水平降至6.5%以下的受試者比例：A組31.9%，B組25.4%，C組12.5%(P<0.01)；下降至7.0%以下比例：A組52.2%，B組46.5%，C組26.8%(P<0.01)。用LS計算空腹血糖FPG水平，均顯著下降：A組：-0.9 mmol/L，P<0.01；B組：-1.1 mmol/L，P<0.01。2 h餐后血糖(PPG)水平顯著降低：A組：-4.5 mmol/L，B組：-5.5 mmol/L，C組：0.7 mmol/L，P<0.01。

對經飲食、運動、口服降糖藥或基礎胰島素治療不能控制的2型糖尿病患者的研究中[9-13](GetGoal-S、GetGoal-L、GetGoal-P、GetGoal-M、GetGoal-F1)，共約3 000例2型糖尿病患者進行了為期24周的對照試驗，試驗方法為隨機、雙盲、安慰劑對照，結果表明，單用此藥或聯合使用基礎胰島素、口服降糖藥物均能夠使患者HbA1c、PPG、FPG降低，增加HbA1c達標比例(HbA1c<7.0%)。其中，GetGoal-S、GetGoal-L、GetGoal-F1結果顯示，含有Lixisenatide組患者體重降低。GetGoal-S研究中，Lixisenatide組和對照組的體重基礎值分別為(82.6±21.9)、(84.5±22.8)kg，24周后為(80.9±21.4)、(83.6±23)kg，LS均值較基線變化為(-1.76±0.2)和(-0.93±0.23)，兩組LS均值差為-0.84 kg[P<0.01，95%CI(-1.250,-0.421)]；GetGoal-L研究中，Lixisenatide組和對照組體重基礎值分別為(87±20)、(89±21)kg，24周后數值為(86±20)、(89±21)kg，LS均值較基線變化為(-1.8±0.2)和(-0.5±0.3)，兩組LS均值差為-1.3 kg(P<0.01)；GetGoal-F1研究中，無論是一步劑量遞增法，還是二步劑量遞增法，均能降低患者體重(-1.0、-1.1)，且P<0.01。

在GetGoal-X[14]研究中，Lixisenatide與艾塞那肽比較，二者均能降低受試者的血糖水平，Lixisenatide降低HbA1c水平及HbA1c達標比例不如后者，但其不良反應發生率較少，耐受性較好。在GetGoal-M-Asia[15]研究中，Lixisenatide能顯著降低亞裔患者的HbA1c、PPG、FPG，且增加HbA1c達標比例。

3 藥物代謝動力學

Forster等[16]通過Ⅱ期臨床試驗(共28 d)，研究Lixisenatide 5～20 μg劑量遞增，每日給藥1次或2次，與二甲雙胍和(或)磺脲類藥物聯合應用于64例2型糖尿病患者的療效。結果顯示，平均表觀清除率(CL/F)為21～29 L/h，證明平均曲線下面積(AUC)和達峰濃度(Cmax)以劑量依賴性方式增加(20 μg每日1次，AUC為847.8 h·pg/ml，Cmax為187.2 pg/ml)。在20 μg劑量下，對于每日1次和每日2次的方案，達到最大濃度的平均時間(Tmax)為1.25 h。半衰期(t1/2)受給藥頻率的影響較小，20 μg每日1次和每日2次給藥，平均t1/2分別為2.8、3.2 h[16]。Lixisenatide經腎排泄，表觀分布容積約為100 L，蛋白結合率約為55%[17]。

4 特殊使用人群

研究顯示，各組受試者(包括安慰劑組)的體重均下降，平均值為2 kg，Lixisenatide組嚴重低血糖發生率未出現升高，可見Lixisenatide尤其適用于肥胖的2型糖尿病患者[6]。

Lixisenatide對老年人有較好的作用與良好的耐受性，無論是≥65歲組還是<65歲組，與相應安慰劑組比較，HbA1c均降低，不良反應發生率：72% vs. 69%(≥65歲vs. <65歲)，73% vs. 69%(≥75歲vs. <75歲)；胃腸道反應：43% vs. 41%(≥65歲vs. <65歲)，46% vs. 41%(≥75歲vs. <75歲)[18]。

Lixisenatide經過腎過濾和降解。Ⅰ期、開放標簽研究表明，與具有正常功能的患者相比，Lixisenatide在輕度或中度腎損傷患者(肌酐清除率50～80 ml/min)的清除率沒有顯著改變，在重度腎損傷患者(肌酐清除率<30 ml/min)的清除率降低約30%[16]。

5 用法用量與相互作用

Lixisenatide應于每日早餐前1 h，在上臂、腹部或大腿進行皮下注射，每天用藥時間需固定。開始的14 d內，每天10 μg，從第15天開始，將劑量增至每天20 μg。當發生遺漏使用的情況，則應該在下次進餐前1 h應用。藥物注射部位需不斷變換，盡量避免同一部位多次反復注射[17]。

Lixisenatide從分子結構上看為一種肽，其分解途徑不經過細胞色素P450酶。體外實驗研究結果表明，Lixisenatide對細胞色素P450酶活性的影響并不明顯。Lixisenatide具有延緩胃排空的作用，因此，將影響其他口服藥物的吸收和藥效，若聯合基礎胰島素或促胰島素分泌藥物則容易發生低血糖事件[17]。

6 不良反應

Lixisenatide主要的不良反應是胃腸道反應，包括惡心、嘔吐、頭痛、腹瀉、眩暈等，最常見的為惡心，大規模統計結果顯示，惡心在用藥患者中的發生率達到20%～40%，具有顯著劑量依賴性[1]。

7 結語

Lixisenatide是GLP-1受體激動劑，與其他GLP-1受體激動劑相比，其與GLP-1受體有較高親和力，適合每日給藥1次，依從性較好；有延遲胃排空能力，這是PPG減少的重要機制。無論單獨應用，還是與口服降糖藥聯合應用，或是與胰島素聯用，都可以較好地控制血糖，耐受性良好，且不易發生低血糖，不良反應發生率較低。Lixisenatide對心血管系統具有保護作用，可保護胰島B細胞，改善胰島素分泌反應模式，從而在第一和第二時相胰島素分泌的恢復，以及降低胰島素水平，降低患者體重。總之，lixisenatide是一種很有前途的治療2型糖尿病藥物。