改善冠心病患者低密度脂蛋白膽固醇的研究進(jìn)展

智 鳳, 徐日新

(1. 大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院, 遼寧 大連, 116044; 2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225000)

隨著社會發(fā)展進(jìn)程加快，居民不健康生活方式逐漸流行，心血管病(CVD)危險(xiǎn)因素普遍暴露，心血管病發(fā)病人數(shù)持續(xù)上升，據(jù)推算CVD現(xiàn)患病人數(shù)已達(dá)2.9億[1]。目前, CVD 死亡居城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，高于腫瘤及其他疾病，而血脂異常是心血管病的重要危險(xiǎn)因素[1]。研究[2-3]表明，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)異常升高促進(jìn)了動脈粥樣硬化和心血管事件的發(fā)生，降低LDL-C可在一定程度使相關(guān)臨床事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。目前，各國血脂指南均將降低致動脈粥樣硬化性膽固醇作為動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)防治的首要目標(biāo)。然而血脂異常國際研究(DYSIS 研究)[4]表明，目前中國高危和極高危患者的LDL-C 達(dá)標(biāo)率較低，僅54.8%和39.7%。CHILLAS研究[5]顯示98.1%的受試者未完全按照急性冠狀動脈綜合征(ACS)二級預(yù)防服用他汀類藥物(大多數(shù)使用的是阿司匹林、氯吡格雷及β受體阻滯劑)。目前，降低LDL-C的藥物有多種，本研究就他汀類藥物、依折麥布、PCSK9抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合用藥綜述如下。

1 “膽固醇學(xué)說”與他汀類藥物的基石作用

人們對ASCVD的探索已逾百年，在粥樣硬化斑塊形成的各種學(xué)說中，最具說服力的仍是“膽固醇學(xué)說”。“膽固醇學(xué)說”認(rèn)為，膽固醇是動脈粥樣硬化斑塊的主要成分，沒有膽固醇就沒有粥樣斑塊。只要通過藥物或非藥物手段將循環(huán)膽固醇水平顯著降低，即可顯著減少不良心血管事件的發(fā)生。近20年來，他汀類藥物在血脂異常干預(yù)與心血管疾病防治方面取得了巨大成功，而貝特類、煙酸、魚油等降脂藥物卻逐漸被邊緣化，其主要原因是他汀類藥物具有可靠而顯著的降膽固醇作用。

1994 年公布的4S研究[6]首次證實(shí)他汀類藥物(辛伐他汀)在冠心病二級預(yù)防中的重要作用。此后又有試驗(yàn)證實(shí)，他汀類藥物可顯著降低LDL-C水平，進(jìn)而阻斷甚至逆轉(zhuǎn)粥樣斑塊的形成，降低心血管事件的發(fā)生率及病死率，鞏固了他汀類藥物的基石地位。2010年的CTT他汀薈萃分析[7]顯示, LDL-C 每降低1.0 mmol/L, 心血管事件發(fā)生率可降低約20%, 全因病死率可降低約10%, 而非心血管原因的病死率未增加。這些臨床研究為他汀類藥物的臨床應(yīng)用提供了可靠依據(jù)。

2 “膽固醇學(xué)說”與“炎癥假說”

有大量研究[8]證實(shí)他汀類藥物的許多非脂質(zhì)調(diào)節(jié)作用，包括抗炎、抗氧化、抗栓、改善內(nèi)皮功能、減輕血管重構(gòu)、免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)保護(hù)等。2015年的一篇綜述[9]概述了血管內(nèi)皮的慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等與動脈粥樣硬化性心血管病發(fā)生的關(guān)系，證實(shí)了炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化的病理生理機(jī)制的組成部分。一項(xiàng)meta分析[10]結(jié)果表明，不同的促炎細(xì)胞因子都與冠心病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這種風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之外，呈接近對數(shù)線性的相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)支持“炎癥假說”，但還需要進(jìn)一步研究來評估因果關(guān)系。另有研究[11]表明，在24個(gè)月的強(qiáng)化他汀治療過程中, C反應(yīng)蛋白水平與主要不良心血管事件相關(guān)，盡管對冠狀動脈疾病患者積極進(jìn)行他汀治療，炎癥仍可能為剩余心血管風(fēng)險(xiǎn)的主要驅(qū)動因素。JUPITER試驗(yàn)[12]結(jié)果表明，經(jīng)瑞舒伐他汀治療后LDL-C和炎癥反應(yīng)(hS-CRP)均得到抑制的患者能更顯著地降低風(fēng)險(xiǎn)。IMOROVE-IT研究[13]顯示，他汀聯(lián)合依折麥布可顯著降低心血管事件的發(fā)生率，但并不能證明治療效果是由單純LDL降低介導(dǎo)，因?yàn)槠渌鞍着c超敏C反應(yīng)蛋白也發(fā)揮了作用。2017年公布的CANTOS研究結(jié)果首次證明抗炎藥物可以減少心血管疾病的發(fā)病，研究二次分析[14]結(jié)果顯示，保持LDL-C相同水平，心血管事件和全因病死率的下降與循環(huán)中炎癥因子(hS-CRP)的降低密切相關(guān)。由此，提出動脈粥樣硬化“炎癥假說”。事實(shí)上，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激是促進(jìn)膽固醇進(jìn)入血管內(nèi)膜，并在血管內(nèi)膜里形成斑塊必不可少的機(jī)制。因此，“炎癥假說”進(jìn)一步論證和強(qiáng)化了“膽固醇理論”的重要性。他汀類藥物確有抗炎、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，但其臨床獲益的主要機(jī)制仍然是降膽固醇。

3 關(guān)于強(qiáng)化調(diào)脂治療的研究進(jìn)展

3.1 強(qiáng)化他汀的相關(guān)研究

目前強(qiáng)化他汀治療已積累豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。PROVE-IT研究[15]發(fā)現(xiàn)，相較普伐他汀40.0 mg, 阿托伐他汀80.0 mg可顯著減少主要心血管事件。TNT研究[16]顯示，阿托伐他汀80.0 mg較10.0 mg可進(jìn)一步降低主要心血管事件發(fā)生率，研究結(jié)束時(shí)2組LDL-C降幅相差24.5%。IDEAL研究[17]表明，阿托伐他汀80.0、40.0 mg組較辛伐他汀20.0、40.0 mg組相比, 2組LDL-C降幅相差16.4%。2013年ACC/AHA指南[18]推薦所有臨床確診的ASVCD患者不論LDL-C水平直接進(jìn)行高強(qiáng)度他汀治療; 2016年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)血脂指南[19]推薦所有ACS患者早期啟動高劑量他汀治療。

然而，也有一些研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化他汀治療不能明顯減少主要終點(diǎn)事件。A-Z研究中，大劑量辛伐他汀組(40.0、80.0 mg)與對照組(安慰劑、辛伐他汀20.0 mg)對比并未實(shí)現(xiàn)臨床獲益。SEARCH研究顯示，辛伐他汀80.0 mg與20.0 mg的患者主要心血管事件無顯著差異。CHILLAS研究[5]提示，中國ACS患者的基線膽固醇水平較低，他汀劑量加倍后LDL-C水平僅下降6.4%, 并沒有更多臨床事件的獲益。另一項(xiàng)薈萃分析[20](VQYAGER研究)提示，他汀劑量加倍僅可使LDL-C降幅增加4.0%～7.0%。CTT的他汀薈萃分析[7]顯示，無論LDL-C基線如何，受試者均可從強(qiáng)化降LDL-C中獲益，且LDL-C的絕對值下降與心血管事件呈線性相關(guān)，但基線LDL-C≥3.0 mmol/L的患者獲益更多。IDEAL研究[17]中，強(qiáng)化治療組因轉(zhuǎn)氨酶升高致停藥率較高。HPS2-THRIVE研究結(jié)果顯示，中國患者在接受他汀治療階段的肌病發(fā)生率以及肝膽不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于歐洲人群，提示中國患者達(dá)到同樣LDL-C目標(biāo)所需他汀劑量偏低，中國人對同等劑量他汀的耐受性較差[21]。

綜合以上，雖然現(xiàn)有的關(guān)于強(qiáng)化他汀的研究并不都是陽性結(jié)果，但對于極高危患者應(yīng)用強(qiáng)化他汀策略已經(jīng)達(dá)成共識。強(qiáng)化他汀治療存在瓶頸，任何一種他汀劑量倍增時(shí), LDL-C進(jìn)一步降低幅度僅約6.0%(他汀劑量和降膽固醇水平存在“6.0%效應(yīng)”)，而不良反應(yīng)危險(xiǎn)性增加。強(qiáng)化他汀治療在基線膽固醇明顯升高的人群中獲益更多，中國人群基礎(chǔ)LDL-C水平偏低，多數(shù)在3.4 mmol/L以下[22], 且可能存在耐受性差的問題[21], 因此強(qiáng)化劑量他汀的臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步明確。有新的研究結(jié)果提示，在極高危患者血脂管理上，聯(lián)合用藥強(qiáng)力降脂將挑戰(zhàn)傳統(tǒng)單一他汀類藥物強(qiáng)化策略。

3.2 他汀聯(lián)合依折麥布

人體循環(huán)膽固醇水平主要受兩個(gè)因素的調(diào)節(jié)，即肝臟合成與腸道吸收，二者相互影響，處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)下: 肝臟合成膽固醇增多時(shí)，腸道吸收膽固醇的總量會減少; 反之亦然。他汀類藥物的作用機(jī)制是抑制肝臟合成，依折麥布則通過減少腸道吸收發(fā)揮作用。理論上，聯(lián)合應(yīng)用這兩種作用機(jī)制不同的藥物可以顯著增強(qiáng)降膽固醇作用。

IMOROVE-IT研究[13]表明，與單用辛伐他汀相比，聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀與依折麥布可以使LDL-C進(jìn)一步降低23.0%, 主要心血管事件發(fā)生率降低6.4%, 不良事件發(fā)生率無顯著差異，此研究的臨床意義在于為不能耐受大劑量他汀者提供了替代方案，更加提示了“LDL-C越低越好”的理念。PRECISE-IVUS研究[23]顯示，由于作用機(jī)制互補(bǔ)，在9～12個(gè)月的隨訪期間，與單用阿托伐他汀組相比，阿托伐他汀+依折麥布組LDL-C降低更顯著，冠狀動脈斑塊逆轉(zhuǎn)更突出，尤其對于急性冠脈綜合征患者；此項(xiàng)研究進(jìn)一步論證了膽固醇水平降低是防治ASCVD的核心機(jī)制; 此研究結(jié)束時(shí), 2組患者h(yuǎn)S-CRP水平無顯著差異，提示抗炎作用可能并非影響動脈粥樣斑塊轉(zhuǎn)歸的重要因素[23]。

CHILLAS研究顯示，中國ACS患者的基線膽固醇水平較低，他汀劑量加倍后并沒有更多臨床事件的獲益，但CHILLAS研究在研究設(shè)計(jì)方面還存在欠缺，有人認(rèn)為尚不能僅用“中國人群特點(diǎn)”來解釋結(jié)果的不同，況且，中國人強(qiáng)化他汀類研究的陰性結(jié)果并不等同于他汀類+依折麥布強(qiáng)化后也無獲益[24]。另外，橫向比較IMPROVE-IT研究和A to Z研究和SEARCH研究，聯(lián)合用藥結(jié)果并不次于單純他汀類強(qiáng)化治療[24]。有學(xué)者[24]認(rèn)為，在中國ACS患者中選擇中等劑量他汀類+依折麥布聯(lián)合應(yīng)用作為一線首選是合理的，這可能是真正符合極高危中國患者特點(diǎn)的首選調(diào)脂策略。

3.3 他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是由肝臟合成的蛋白酶，該酶經(jīng)分子內(nèi)自身催化切開后分泌入血，與肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體(LDLR)結(jié)合，促進(jìn)LDLR降解，致使LDL-C水平升高。因此，阻斷PCSK9與LDLR結(jié)合已成為高膽固醇血癥新的治療靶點(diǎn)。目前僅有2個(gè)PCSK9抑制劑正式上市，分別為alirocumab和evolocumab。2015年7月24日FDA正式批準(zhǔn)alirocumab上市，這是美國FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)PCSK9抑制劑; 而evolocumab于2015年7月17日在歐盟首先獲得EMA批準(zhǔn)上市, 1個(gè)月之后獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。ODYSSEY Long-Term研究結(jié)果顯示，與安慰劑和最大耐受劑量他汀相比, alirocumab可進(jìn)一步降低LDL-C, 進(jìn)而顯著降低主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但是alirocumab組與安慰劑組相比，注射部位反應(yīng)、肌痛、神經(jīng)認(rèn)知事件和眼部事件發(fā)生率更高[25]。

LAPLACE-2試驗(yàn)證實(shí)了evolocumab+他汀與單用他汀相比可顯著降低LDL-C水平，但仍需進(jìn)一步研究其能否降低臨床事件發(fā)生率[26]。2016年11月在AHA年會上發(fā)布的全球血管內(nèi)超聲評估PCSK-9抑制劑逆轉(zhuǎn)斑塊研究(GLAGOV研究)顯示，他汀+evolocumab可以使LDL-C平均水平降至更低，同時(shí)逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊; 同時(shí)，研究尚未發(fā)現(xiàn)平均LDL-C水平達(dá)0.94 mmol/L時(shí)有安全問題; 對LDL-C低于1.80 mmol/L亞組的分析[27]表明, LDL-C水平越低，斑塊體積縮小越明顯。FOURIER試驗(yàn)探討了在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用evolocumab對ASCVD的影響，結(jié)果顯示, evolocumab使主要終點(diǎn)(心血管死亡、心梗、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛住院或冠脈血運(yùn)重建)、關(guān)鍵二級終點(diǎn)(心血管死亡、心梗或卒中)事件發(fā)生率均明顯降低; 本研究亦證實(shí)，即使將LDL-C降至很低水平，如0.78 mmol/L, 仍是安全的[28]; EBBINGHAUS子研究對一部分FOURIER試驗(yàn)中患者的認(rèn)知功能進(jìn)行分析[29], 結(jié)果顯示, evolocumab降低膽固醇同時(shí)并未引起認(rèn)知功能下降。OSLER-1和OSLER-2研究[30]結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合皮下注射evolocumab組與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，能夠進(jìn)一步顯著降低患者的LDL-C和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，本研究繼ODYSSEY Long Term研究之后，再次證實(shí)PCSK9抑制劑可以顯著降低臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率。但是，目前關(guān)于PCSK9抑制劑的不良反應(yīng)或遠(yuǎn)期效果尚無充分的數(shù)據(jù)證實(shí)，且藥物價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用仍不廣泛。

4 小 結(jié)

在血脂研究領(lǐng)域，膽固醇理論形成發(fā)展已超過百年, IMPROVE-IT研究及FOURIER研究結(jié)果的發(fā)布，毫無疑問是膽固醇學(xué)說的又一大證據(jù)支持，證實(shí)在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上加用非他汀類藥物(依折麥布或PCSK9抑制劑)能夠進(jìn)一步降低LDL-C。新提出的“炎癥假說”看似矛盾，實(shí)際更加鞏固了膽固醇學(xué)說。對冠心病患者血脂異常的管理，他汀類藥物仍為基石，可根據(jù)情況適當(dāng)聯(lián)合用藥。目前最常見的非他汀類降脂藥物有依折麥布和PCSK9抑制劑，而臨床上仍需要更多的數(shù)據(jù)證實(shí)其安全性與遠(yuǎn)期效應(yīng)。