同型半胱氨酸與冠心病關(guān)系及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

廉瑞，楊闖，侯秀偉，趙洋，陳慶宇，畢蓮茹，宋春莉

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸反甲基化代謝過程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，其主要代謝途徑包括甲基化形成蛋氨酸及與絲氨酸縮合形成胺硫醚，葉酸、維生素B12及維生素B6分別是上述兩種代謝途徑的重要輔助因子。既往研究結(jié)果顯示，血清Hcy水平與飲食攝入蛋氨酸含量呈正相關(guān)，故攝入過量富含蛋氨酸的食物及維生素B12、維生素B6攝入不足均可導(dǎo)致血清Hcy水平升高［1-2］。近年研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與高血壓性腦卒中、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、冠心病、周圍血管疾病等發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［3］。本文綜述了Hcy與冠心病的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制，以期為冠心病的防治提供參考。

1 Hcy與冠心病的關(guān)系

既往Meta分析結(jié)果顯示，Hcy增高5 μmol/L可使全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加27%、心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加32%、冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加52%［4］；Hcy每升高5 μmol/L則冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加32%，每降低3 μmol/L則冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低16%［5］。既往研究結(jié)果顯示，血漿Hcy水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度、病變支數(shù)有關(guān)［6］；Hcy是冠狀動(dòng)脈病變SYNTAX積分的危險(xiǎn)因素，提示Hcy與冠心病嚴(yán)重程度有關(guān)［7］。

鄢高亮等［8］研究結(jié)果顯示，Hcy是冠心病患者支架置入術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生主要不良心腦血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示Hcy可影響冠心病患者預(yù)后。張?jiān)萍t［9］研究結(jié)果顯示，冠心病PCI后支架內(nèi)再狹窄患者術(shù)前1 d、術(shù)后1周血漿Hcy水平均高于支架內(nèi)無再狹窄患者，提示血漿Hcy水平與PCI后支架內(nèi)再狹窄有關(guān)。

HERRMANN等［10］通過分析587例冠心病患者心功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，Hcy與冠心病充血性心力衰竭嚴(yán)重程度有關(guān)。國內(nèi)也有研究表明，高同型半胱氨酸血癥可能是冠心病患者并發(fā)心力衰竭的危險(xiǎn)因素，而Hcy可能參與冠心病心力衰竭的發(fā)生發(fā)展［11］。孟偉棟等［12］通過建立心肌梗死后心力衰竭動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，心力衰竭大鼠Hcy水平高于非心力衰竭大鼠，提示Hcy可能促發(fā)心肌梗死后心力衰竭。

上述研究表明，Hcy升高不僅與冠心病發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有關(guān)，還與心力衰竭有關(guān)。

2 相關(guān)機(jī)制

Hcy及其代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)，促進(jìn)低密度脂蛋白（LDL）氧化及沉積，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMCs）活性及功能，促使脂代謝紊亂、血栓形成，抑制血管再生，進(jìn)而參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

2.1 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，而Hcy可通過促進(jìn)活性氧（reactive oxygen species，ROS）分泌、減少一氧化氮（NO）生成、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、影響內(nèi)皮祖細(xì)胞功能及損傷線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等機(jī)制而引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

2.1.1 促進(jìn)ROS分泌 高Hcy可通過增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)而使機(jī)體產(chǎn)生一系列ROS，ROS可將LDL氧化成具有細(xì)胞毒性的氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL），導(dǎo)致纖維性肌動(dòng)蛋白微絲破壞及分布紊亂，進(jìn)而增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，使血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM－1）和P選擇素等黏附分子大量表達(dá)。單核巨噬細(xì)胞更易通過黏附分子而進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而加重細(xì)胞損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。陳洪娜等［13］研究證實(shí)，Hcy可通過上調(diào)VCAM－1和P選擇素表達(dá)而導(dǎo)致細(xì)胞活性降低，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且Hcy對內(nèi)皮細(xì)胞損傷呈劑量依賴性。

2.1.2 減少NO生成 Hcy水平升高可導(dǎo)致超氧化陰離子及過氧化氫形成，從而降低NO水平；Hcy還可導(dǎo)致不對稱二甲基精氨酸蓄積，與L－精氨酸競爭［14］而使內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthatase，eNOS）減少［15］，進(jìn)而影響NO生成。

2.1.3 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 既往研究證實(shí)，高同型半胱氨酸血癥可通過激活caspase－1信號通路而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及凋亡［16］、激活caspase－3信號通路相關(guān)的凋亡受體、激活Fas信號而下調(diào)Bcl－2表達(dá)［17］、激活p13k及其下游通路POK－Akt［15］而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。瞬時(shí)受體電位通道香草醛類受體1型（TRPV1）又被稱為辣椒素受體，近年來其在心血管代謝疾病中的作用逐漸受到臨床重視。最新研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥可通過下調(diào)TRPV1蛋白表達(dá)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［17］。

2.1.4 影響內(nèi)皮祖細(xì)胞功能 LAN等［18］研究結(jié)果顯示，Hcy可通過活化血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）/p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（SDF－1）/趨化因子受體4（CXCR4）信號通路而影響內(nèi)皮祖細(xì)胞遷徙及歸巢，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮祖細(xì)胞功能不全。

2.1.5 損傷線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng) DONG等［19］研究結(jié)果顯示，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)高濃度Hcy處理后可發(fā)生濃度依賴性細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為細(xì)胞活力降低及細(xì)胞凋亡；此外，Hcy還可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)銅濃度下降及其在細(xì)胞內(nèi)再分配，導(dǎo)致銅依賴性線粒體酶細(xì)胞色素C氧化酶活力、銅伴侶蛋白水平下降及線粒體膜電位失衡，進(jìn)而影響線粒體的完整性及功能。OUTINEN等［20］研究結(jié)果顯示，Hcy可通過調(diào)控基因表達(dá)而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，從而引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂。

2.2 炎性反應(yīng) Hcy導(dǎo)致的氧化應(yīng)激可引起級聯(lián)式炎癥反應(yīng)，主要機(jī)制為Hcy通過激活NMDAR－ROS－細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2信號通路/p38－核因子κB（NF－κB）信號通路而刺激C反應(yīng)蛋白生成［21］，通過激活單核細(xì)胞而導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子分泌，包括單核細(xì)胞引誘蛋白1、白介素8、NF－κB及細(xì)胞黏附分子等。此外，Hcy還可通過活化脾臟T淋巴細(xì)胞而增加促炎性細(xì)胞因子分泌及減少抗炎性細(xì)胞因子生成，進(jìn)而促進(jìn)早期動(dòng)脈粥樣硬化形成［22］。

2.3 血栓形成 Hcy可增強(qiáng)凝血因子Ⅴ、Ⅻ活性，減弱抗凝血酶及內(nèi)皮細(xì)胞抗凝作用；誘導(dǎo)組織因子表達(dá)，通過組織因子旁路途徑而啟動(dòng)凝血過程；刺激纖溶酶原激活物抑制劑基因表達(dá)，進(jìn)而降低內(nèi)皮細(xì)胞表面纖維蛋白溶解特性；抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，增加血栓素A2合成，進(jìn)而增強(qiáng)血小板黏附性及聚集性［22］。

2.4 脂代謝紊亂 Hcy能加強(qiáng)LDL自身氧化修飾，而ox－LDL可影響凝血酶調(diào)節(jié)蛋白活性，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷；此外，其還可促進(jìn)動(dòng)脈壁脂質(zhì)沉積及增加泡沫細(xì)胞［23］。楊濤等［24］研究結(jié)果顯示，Hcy水平升高可影響血脂代謝，表現(xiàn)為LDL升高、高密度脂蛋白降低；同時(shí)Hcy還可導(dǎo)致糖、蛋白質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)為動(dòng)脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而加速斑塊鈣化。

2.5 VSMCs過度增殖 VSMCs過度增殖可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，而Hcy可導(dǎo)致VSMCs增殖，且呈濃度依賴性。ERK1/2、p38 MAPK是MAPK家族重要組成部分，與VSMCs增殖有關(guān)，Hcy可通過上調(diào)血管緊張素Ⅱ1型受體（AT－1R）而上調(diào) ERK1/2、p38 MAPK表達(dá)［25］。OZER等［26］發(fā)現(xiàn)，Hcy可通過MAPK信號通路而誘導(dǎo)VSMCs DNA合成、增殖，進(jìn)而參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。既往研究結(jié)果顯示，Hcy可通過上調(diào)內(nèi)皮素A、B受體表達(dá)及下調(diào)sirt1蛋白而導(dǎo)致細(xì)胞衰老，促使細(xì)胞功能障礙，表現(xiàn)為細(xì)胞應(yīng)激障礙及遷移能力降低等［27-28］。紀(jì)昕等［29］發(fā)現(xiàn)，Hcy可上調(diào)VSMCs內(nèi)小凹蛋白1（CAV1）表達(dá)、降低eNOS活性、抑制NO釋放并活化PI3K/Akt信號通路，從而促進(jìn)VSMCs遷移、增殖。此外，席銳等［30］發(fā)現(xiàn)，Hcy誘導(dǎo)的VSMCs增殖可能與癌基因c－myc調(diào)控分子生物學(xué)機(jī)制有關(guān)。

2.6 抑制血管再生 Hcy可下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、促血管新生蛋白因子表達(dá)，抑制VEGFR誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞分化、遷移及血管再生［30］，可能是Hcy參與冠心病心力衰竭發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一。

3 小結(jié)

Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但也有學(xué)者認(rèn)為Hcy水平可能隨心血管疾病發(fā)生和/或動(dòng)脈粥樣硬化出現(xiàn)而升高，或心血管疾病可能導(dǎo)致腎功能損傷，進(jìn)而引起Hcy水平升高。PAN等［31］研究結(jié)果顯示，高同型半胱氨酸血癥是腎衰竭、腎移植患者發(fā)生心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測因子，與高同型半胱氨酸血癥繼發(fā)于腎功能不全正好相反。但Hcy水平是否在心血管疾病發(fā)生和/或動(dòng)脈粥樣硬化出現(xiàn)后才升高尚未明確，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

維生素B6、維生素B12及葉酸是Hcy代謝途徑中的重要輔助因子，故筆者認(rèn)為可以通過補(bǔ)充B族維生素而降低Hcy水平，進(jìn)而預(yù)防及延緩冠心病發(fā)生發(fā)展。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，日常補(bǔ)充復(fù)合維生素（主要是葉酸和維生素B6）可使不伴有心血管疾病或無糖尿病病史的女性發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)降低24%，提示攝入高于膳食推薦劑量的葉酸和維生素B6可能對女性冠心病一級預(yù)防具有重要作用［32］。但2016年一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，葉酸補(bǔ)充療法可使卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低10%、心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低4%，對冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無明顯影響［33］。因此，補(bǔ)充復(fù)合維生素是否能降低冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚需嚴(yán)格的隨機(jī)對照研究證實(shí)。同型半胱氨酸代謝酶（MTHFR）是Hcy代謝通路中的關(guān)鍵酶，MTHFR基因突變可引起MTHFR活性降低、Hcy代謝異常，因此MTHFR基因型不同人群心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能不同。LI等［33］研究結(jié)果顯示，Hcy下降幅度與MTHFR基因型有關(guān)，提示冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者制定降Hcy治療方案時(shí)應(yīng)具有個(gè)體化差異。目前，有關(guān)MTHFR基因型與冠心病的關(guān)系研究報(bào)道較少，亟待進(jìn)一步研究，以為冠心病的個(gè)體化治療和預(yù)防提供科學(xué)證據(jù)。