原發性肝癌的局部治療進展

趙小龍，金琦智，尹樹君，馬玉靖，汪 旭，俞小炯，董 科，

(1.遵義醫學院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院肝膽外科，四川 成都 610072)

原發性肝癌(primary liver cance，PLC)是全球最常見的惡性腫瘤之一，男性發病率和病死率分別居居全球第5位、第2位，女性發病率和病死率居全球第9位、第6位[1]。而肝癌在我國的發病率和病死率分別為第4位和第2位[2]。肝癌的預后相對較差，特別是晚期肝癌。手術切除是首選的治療方法，但因該病發病隱匿，確診時多屬于中晚期，且多數合并肝硬化、肝功能差等原因，往往失去手術根治機會，僅約20%的患者可行手術切除[3]。2017年NCCN指南推介：對于早期肝癌、不可切除或不能移植的患者可以采用局部治療改善患者生存質量，延長患者生存期。近年來肝癌的局部治療取得了顯著發展，應用也日益廣泛，包括射頻消融(Radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(Microwave ablation，WMA)、無水酒精注射治療(Percutaneous ethanol injection，PEI)和冷凍消融(Cryoablation)，肝動脈栓塞化療術(Transarterial chemoembolization，TACE)以及外放射治療(External beam radiotherapy，EBRT)和內放射治療。相關文獻報道，對于早期原發性肝癌患者，局部治療可取得同手術相同的效果，同時多個治療方案的選擇，可有效降低肝癌的復發率[4，5]。本文結合國內外相關文獻，就肝癌的局部治療進展作一綜述。

1 消融治療

1.1RFARFA是利用高壓電流，在影像學引導下，通過插入瘤體內的電極產生局部高溫，導致瘤體局部壞死。Minami等[6]認為在開腹、腹腔鏡、經皮情況下均可以采用射頻消融治療小肝癌，在保證安全的情況下擴大消融范圍可以有效防止腫瘤的復發。Zhou等[7]認為對于小于3.0 cm的腫瘤，手術切除與射頻消融沒有明顯的統計學意義(P< 0.05)，但是對于大于3.0 cm的肝癌，更推薦手術切除。對于局部消融治療過程中可能出現的風險，Nishimura等[8]研究發現通過建立人工腹水可以降低消融過程中的嚴重并發癥(腹腔出血、腸道穿孔、肝膿腫、氣胸等)，對于特殊位置小肝癌的治療可以避免損傷，保證手術安全。Bruix等[9，10]認為對于不能切除的肝癌以及等待移植的患者，局部消融治療可以作為一種有效控制病情發展的術式，為接下來的治療提供機會。

1.2WMAWMA是依靠組織自身的極性分子在微波電場的作用下高速摩擦來產生熱量致瘤體壞死，現在大多數微波消融均采用外循環冷卻裝置，可以有效避免消融針桿的熱效應，同時避免損傷周圍組織和皮膚。相對于射頻消融，它能夠獲得更高的熱效率，取得良好的“熱沉效應”，同時得到更大的消融范圍，有效避免了電流對機體的影響，減少電流對皮膚的損傷。Tombesi等[11]認為熱消融作為一種新型的治療方式，對于直徑小于2.0 cm的腫瘤，熱消融(尤其是微波消融)與手術切除可以取得相同療效的治療方式，可作為一種首選的治療方式。Wang等[12]通過研究發現水冷式微波消融可以通過外循環的方式，冷卻消融針桿，保證消融效果的同時最小化損傷組織器官。Qian[13]研究表明通過水冷式冷卻微波消融可以獲得更大的消融范圍，可以作為一種安全、有效的治療小肝癌的手術方式。

1.3PEIPEI又稱化學消融術，是在B超或CT引導下直接將無水乙醇注入腫瘤中央，使腫瘤細胞及附近血管內皮細胞迅速脫水，蛋白質變性凝固，導致腫瘤細胞缺血壞死的一種手術方式。Pompili等[14]對244例肝癌患者的回顧性分析發現對于單個直徑小于2.0 cm的腫瘤患者，經酒精注射治療的患者其5年生存率與射頻消融相比較沒有明顯的差異，但是在術后復發率及腫瘤局部進展性上具有較高的發生率。Shiina[15]研究中表明在酒精注射的過程中不止要注射到腫瘤內部，還應該注射腫瘤周圍組織，在某些病例上甚至可以取代手術治療。Gao等[16]研究表明對于巨大不可切除性肝癌，可以通過結合動脈栓塞治療和酒精注射治療控制病情發展，延長生存期。

1.4冷凍治療(Cryoablation) 冷凍治療是利用對局部組織的冷凍，可控的破壞或切除活組織的治療方法。組織的快速冷凍，溫度降至0 ℃以下，細胞內、外的組織液形成冰晶，細胞結構被破壞，繼之細胞脫水，膜系統的脂蛋白變性，組織發生缺血性梗塞，營養缺乏最終壞死。Yang等[17]認為在超聲監視下經皮肝臟冷凍治療是一種安全有效的手術治療方式。Rong等[18]通過對冷凍治療患者5年生存期的研究發現冷凍治療作為一個安全、有效的手術方式，可以取得同射頻消融治療相同的長期療效；同時，該研究揭示腫瘤的數目、直徑以及反復消融是冷凍治療術后復發的獨立危險因素。Song等[19]認為冷凍治療直接破壞組織和血管，在疼痛、血管損傷方面較射頻消融治療更小，更能直觀的觀察消融情況。Wang等[20]通過多中心隨機對照實驗研究總結得出冷凍治療與射頻消融同樣安全有效，兩組患者術后的長期生存率并無明顯差異，但是在腫瘤局部進展方面明顯不如射頻消融。目前認為，局部消融治療對于小肝癌可取得同手術相同的效果，甚至優于根治性切除，且微創、經濟、安全；對肝功能失代償者或基礎疾病嚴重者，仍然可以施行局部消融治療。

消融治療對操作醫師具有較高的影像學要求，需要制定合理的穿刺路徑以及消融范圍，做到盡量保留肝臟功能的前提下擴大消融范圍，避免損傷周圍組織器官。早期肝癌通過消融治療能夠達到較好的療效，通過微創使后續治療可以順利進行。但是對于散在多個腫瘤，消融范圍較大且效果較差。

2 TACE

TACE又稱為肝動脈插管化療栓塞或肝動脈插管化療灌注治療。是一種在X射線電視透視下，通過動脈插管技術，選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動脈后，以適當的速度注入適量的栓塞劑，使靶動脈閉塞，引起腫瘤組織的缺血壞死。同時可使用抗癌藥物或藥物微球進行栓塞，達到抑制腫瘤生長、促使腫瘤細胞壞死、凋亡的目的。Bouchardfortier等[21]通過研究發現肝動脈栓塞治療在移植術前可以有效控制肝癌的進展，同時聯合治療可以明顯提高手術患者的預后。Shiral等[22]研究表明，對于巨大不可切除肝癌，先行立體定向放療后再行肝動脈栓塞治療可以獲得良好的局部控制效果和提高生存率。Luo等[23]通過對164例肝癌患者的回顧性分析表明通過肝動脈栓塞治療肝癌合并門靜脈癌栓亦是一項安全有效的方式，相對于保守治療，可以顯著提高患者生存期。門靜脈癌栓的長度、腫瘤直徑以及膽紅素水平在治療過程中作為預后的獨立危險因素。Kasai等[24]研究表明通過介入過程中碘油攜帶順鉑類藥物對于肝癌具有很好的療效，術中及術后并發癥均在可控制范圍內。目前認為，肝臟介入治療對于不可切除巨大肝癌或者多發肝細胞肝癌更有優勢，對于晚期肝細胞肝癌患者通過積極的介入治療可以達到一定的緩解，延長患者的生存期。

肝動脈栓塞治療可以作為一種檢查方式，同時對于發現的多個病灶可以通過栓塞、化療的方式進行治療。對于較大的腫瘤，通過介入治療，可以減小瘤體體積，為手術提供機會。

3 EBRT

EBRT又稱為遠距治療，是一種最常見的放射治療。機器將一束輻射通過皮膚腫瘤和少量的周圍正常組織，通過這種方法可以治療身體大部分區域或一個以上的區域，如腫瘤和附近的淋巴結。目前主要有3D適行放射治療(3DCRT)，調強放射治療(IMRT)，體部立體定向放射治療(SBRT)。對于不可切除的腫瘤或伴隨嚴重基礎疾病的腫瘤患者可以建議行體外放射治療。多中心的研究以及臨床分析表明，大劑量分割的質子被認為是一種可接受的肝內腫瘤的放療方法，作為一種局部治療的手段，具有安全、有效的作用[25～27]。

3.13DCRT3DDCRT是一種高精度的放射治療。它利用CT圖像三維重建腫瘤結構，通過在不同方向設置一系列不同的照射野，并采用與病灶形狀一致的適行擋鉛，使得高劑量區的分布形狀在三維方向(前后、左右、上下方向)上與靶區形狀一致，同時使得病灶周圍正常組織的受量降低。Ren等[28]通過研究表明，通過調整呼吸方法，可以逐步提高3DCRT照射劑量，是一種安全的肝癌放療方式，對于腫瘤直徑<10.0 cm的患者最大劑量可以達到62 Gy，對于腫瘤直徑≥10.0 cm的患者最大劑量可以達到52 Gy。

3.2IMRTIMRT是三維適行放療的一種，要求輻射野內劑量強度按一定要求進行調節。即在各處輻射野與靶區外形一致的條件下，針對靶區三維形狀和要害器官與靶區的具體解剖關系對束強度進行調節，單個輻射野內劑量分布是不均勻的，但是整個靶區體積內劑量分布比三維適形治療更均勻。Mcintosh等[29]對一項納入20例患者進行前瞻性的研究，結果表明，正常肝臟的平均照射劑量為22.6 Gy，平均體積接受>30%Gy的患者有27.2%。90%的患者接受了50 Gy的照射。肝功能A級和B級的患者中位生存期分別為(22.5±5.1)月和(8±3.3)月。Kang等[30]基于多變量的分析認為，腫瘤反應是患者的總體生存期和帶瘤生存期的唯一重要預后因素。

3.3SBRTSBRT是利用立體定向技術進行放射治療，目的是提高定位和擺位精度。使用伽馬線、電子束及質子束的適行放射治療。通過短療程，分次大劑量的精確放射治療模式。對肝功能A級和B級患者的放射，相關研究表明，通過短周期、大劑量的放射治療可以穩定和控制腫瘤生長，延長患者生存周期[31]。通過對42例不可消融治療和手術切除的患者研究表明[32]，59.6%的患者最初達到完全緩解，26.2%的患者達到局部緩解，瘤內完全緩解和全部緩解率分別為59.6%和33.3%；整體1年和3年生存率分別為92.9%和58.6%。體部立體定向放射治療對于無法手術治療和消融治療的小肝癌無疑是一種無創而有效的治療方式。目前而言：對于不可手術切除和消融的肝癌患者或者合并門靜脈癌栓的患者可以通過體外放射治療來延長患者生存期和控制病情發展。EBRT對肝癌的具有一定的療效，在治療過程中，呼吸運動導致放療靶區的變形，使放療的療效大打折扣。通過改進呼吸門控技術，放射性治療的效果將獲得一定程度的提高。

4 內放射治療

內放射治療是指將放射性粒子植入肝癌腫瘤進行的一種近距離放射治療，包括0Y 微球療法 107、131I 單克隆抗體 108、放射性碘化油 109、125I 粒子植入等，通過放射性粒子持續低劑量輻射，最大程度的殺傷腫瘤細胞。粒子的植入可以通過門靜脈植入、下腔靜脈植入、膽道內植入以及組織間植入。吳林霖等[33]通過對72例肝癌合并門靜脈癌栓患者的研究表明，通過介入方式植入125I粒子可以明顯延長患者的生存期。內放射治療是一種安全、微創的手術方式，但是如何有效控制放射劑量仍值得探討。對于能否延長患者生存周期仍需要通過長時間的臨床觀察。

綜上所述，肝癌的局部治療已成為肝癌整體治療的重要組成部分。對于不可手術切除或等待移植的患者，可以通過局部治療改善患者的預后和控制病情發展。但是局部治療對于肝癌的遠期療效還需要進一步觀察，通過選擇多種局部治療方法的同時應用，可以獲得更佳的術后療效，提高患者的生存質量。

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