硼替佐米致周圍神經病變的防治進展

唐曉霞，周澤平，余景星，陶 偉，畢 慧，鄒 順*

0 引言

硼替佐米是一種可逆性的蛋白酶體抑制劑，通過誘導骨髓瘤細胞的凋亡,在骨髓瘤患者的治療中發揮持久的療效[1-2]。硼替佐米于2003年被美國FDA批準用于多發性骨髓瘤的治療，2006年被批準用于套細胞淋巴瘤，2008年被批準為多發性骨髓瘤的一線藥物。

周圍神經病變是硼替佐米常見的不良反應之一，硼替佐米治療后導致相關周圍神經病變的發生率為40%～60%，其發生隨劑量累積而增加，一般在患者接受硼替佐米累積劑量為16.3～26 mg/m2時出現，劑量累積到42～45 mg/m2時，硼替佐米致相關周圍神經病變的發生將達到平臺期，但也有個別患者例外[3]。根據美國國立癌癥研究所常見不良事件標準(National Cancer Institute′s common terminology criteria for adverse events,NCI-CTC AE)4.0版本[4]，周圍神經病變可分為5級，輕者可能引起輕度疼痛等不適，重者可能會影響生活、治療甚至危及生命，因此，有效的預防措施尤為重要。

本文就硼替佐米治療導致相關周圍神經病變(Bortezomib-induced peripheral neuropathy,BiPN)的防治作一綜述。

1 BiPN的發生機制

BiPN的發病機制至今尚未完全闡明。對BiPN的認識主要基于動物模型的研究結果，Cavaletti等[5]研究表明，硼替佐米累積在背根神經節細胞質中，誘導線粒體和內質網損傷，可能損傷衛星細胞而繼發神經功能障礙；同時，在用藥過程中因短時間內大量的信號通路阻斷而造成退行性病變，進而蛋白酶異?；罨瘜е陆桓猩窠浥c疼痛纖維的異常連接，從而導致周圍神經病變的發生。王洪濤等[6]通過建立Wistar大鼠模型，得出硼替佐米導致的周圍神經病變可能與釋放ROS，進而破壞周圍神經細胞線粒體、內質網等有關。此外，有研究顯示，信號傳導通路異常及基因的單核苷酸多態性變化可能也與BiPN的發生有關[7-9]。

2 BiPN的預防

2.1 調整硼替佐米用藥劑量 顧宏濤等[10]將初診和復發、難治MM患者分成硼替佐米標準劑量組(1.2～1.3 mg/m2)和減低劑量組(1.0～1.1 mg/m2)，第1、4、8、11天快速靜脈注射，聯合多柔比星、地塞米松(PAD方案)治療1～6個療程。結果發現，PAD方案化療2個療程后，部分緩解以上反應率比較差異無統計學意義(80.0% vs. 80.8%，P=0.728)；82例患者中有4例發生Ⅲ～Ⅳ級硼替佐米相關周圍神經病變，標準劑量組的發生率較減低劑量組降低(1.6% vs.15.8%，P=0.037)。一項關于硼替佐米在不同劑量下治療多發性骨髓瘤的Meta分析顯示，試驗組(0.7～1.1 mg/m2)硼替佐米治療多發性骨髓瘤的有效率及完全緩解率與對照組(1.2～1.3 mg/m2)比較差異無統計學意義(P>0.05)，試驗組周圍神經病變的發生率降低(P<0.05)[11]。

硼替佐米藥品說明書已將減量作為發生周圍神經病變患者的治療推薦：周圍神經病變1級，伴有疼痛或者2級，減量至1.0 mg/m2；周圍神經病變2級，伴有疼痛或者3級，停藥至毒性癥狀緩解后恢復治療，減量至0.7 mg/m2，并且改為每周1次。

2.2 改變給藥途徑 一項隨機Ⅲ期非劣效研究[12]對比了皮下注射與靜脈注射硼替佐米用于復發多發性骨髓瘤患者的療效與安全性，兩組患者4個周期化療后ORR均為42%，中位疾病進展時間(312 d vs.282 d，P=0.387)，1年總生存(72.6% vs. 76.7%,P=0.504)比較差異無統計學意義，皮下注射組周圍神經病變的發生率(38% vs. 53%,P=0.044)、2級以上周圍神經病變的發生率(24% vs. 41%,P=0.012)、3級以上周圍神經病變的發生率(6% vs. 16%,P=0.026)較靜脈注射組均明顯降低。

Minarik等[13]研究顯示,硼替佐米皮下注射與靜脈注射用于多發性骨髓瘤患者的療效相似，且周圍神經病變的發生率差異無統計學意義，但該研究為回顧性研究，在既往的治療過程中可能會存在不良反應評估不充分或病歷資料不完整等影響因素。

近期發表的一篇Meta分析結果顯示，皮下注射硼替佐米較靜脈注射用于多發性骨髓瘤患者未明顯降低療效，但可降低周圍神經病變的發生率[14]。

中國多發性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)[15]及美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)臨床實踐指南[16]均提示，硼替佐米皮下注射可減少周圍神經病變的發生率。

2012年1月美國FDA已批準武田藥品工業公司子公司Millennium制藥有限公司的硼替佐米注射劑皮下途徑給藥治療所有獲準適應證[17]。

2.3 延長給藥時間間隔 Bringhen等[18]給予372例患者接受每周1次硼替佐米的方案治療，139例患者接受每周2次硼替佐米的方案治療，3年無進展生存率(50% vs. 47%,P>0.999)、3年總生存率(88% vs. 89%,P=0.54)、完全緩解率(30% vs. 35%,P=0.27)比較差異無統計學意義，每周1次硼替佐米的治療方案較每周2次硼替佐米的治療方案可顯著減少周圍神經病變的發生率(8% vs. 28%，P<0.001)，5%采用每周1次硼替佐米的治療方案、15%每周2次硼替佐米的治療方案的患者因周圍神經病變而停止治療(P<0.001)。

燕瑋等[19]對硼替佐米周療方案與傳統的1周2次療法對多發性骨髓瘤患者的療效及安全性進行了評價。共納入4篇文獻，包括876例患者，硼替佐米周療方案治療組與傳統方案治療的對照組反應率比較差異無統計學意義，但周圍神經病變的發生率下降。由于該Meta分析納入研究樣本量小且質量較低，因此，上述結論仍需高質量、大樣本的隨機雙盲對照試驗加以證實。

2.4 氨磷汀(又稱阿米福汀) 氨磷汀為正常細胞保護劑，主要用于各種癌癥的輔助治療。多發性骨髓瘤周圍神經病變診療中國專家共識(2015年)[3]推薦氨磷汀用于藥物相關周圍神經病變的預防用藥。

金璐等[20]將79例多發性骨髓瘤分為2組，均接受以硼替佐米為主的聯合化療方案治療，治療組在硼替佐米化療前給予靜脈滴注氨磷汀300 mg/m2,對照組未給予氨磷汀，結果提示，在化療前給予注射用氨磷汀，可以減輕硼替佐米為主的聯合化療方案治療MM患者所致的周圍神經病變程度，對于已發生的周圍神經病變有一定的緩解作用。

另一項研究對氨磷汀在預防硼替佐米所致周圍神經病變中的療效進行了評價，含氨磷汀的預防組周圍神經病變的發生率為33.3%，對照組為46.7%，兩組差異無統計學意義(P>0.05)，氨磷汀在預防硼替佐米所致周圍神經病變中無明顯作用[21]。

綜合以上研究，氨磷汀在硼替佐米所致周圍神經病變的預防作用仍需更多的高級別的證據來證實。

2.5 甲鈷胺 甲鈷胺是一類對神經有高度親和力、能促進神經再生的藥物。甲鈷胺具有抑制神經組織異常興奮傳導的作用，可明顯改善患者的臨床癥狀和體征，并且可以增加神經內膜血流量，改善神經營養，提高運動神經傳導速度[22-23]。有研究顯示，甲鈷胺與α-硫辛酸[24]、前列地爾[25]等聯合用藥對糖尿病相關周圍神經病變有一定療效。

張麗麗等[26]觀察了大劑量靜脈輸注甲鈷胺(2 000 μg/次，于化療前1 h應用，連續28 d)預防硼替佐米治療多發性骨髓瘤引起的周圍神經病變的臨床效果及安全性，治療組和對照組的總有效率、PFS和OS比較差異均無統計學意義，治療組BIPN發生率(29.63%)明顯低于對照組(55.26%)，差異有統計學意義(P<0.05)，治療組Ⅱ和Ⅲ級以上周圍神經病變的發生率分別為18.52%和3.71%，均明顯低于對照組(P<0.05)。該研究提示大劑量靜脈輸注甲鈷胺能有效預防硼替佐米相關周圍神經病的發生，或減輕其嚴重程度。大劑量靜脈輸注甲鈷胺預防BIPN的機制目前尚不清楚，可能與大劑量甲鈷胺參與神經元胸腺嘧啶核苷的合成，促進核酸和蛋白質合成、軸突運輸功能和軸突再生有關。但本研究為單中心病例研究，病例數量較少，實驗結果尚需多中心、隨機對照、大樣本病例的臨床研究進一步證實。

2.6 左卡尼汀 左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中必需的體內天然物質，其主要功能是促進脂類代謝。有研究顯示，左卡尼汀具有神經保護作用，其對化療藥物導致的周圍神經病變有潛在作用[27-29]。

Callander等[30]將接受硼替佐米+多柔比星+地塞米松(BDD)方案化療的復發、難治性多發性骨髓瘤患者分為2組，其中一組在化療前接受左卡尼汀(BDD-A)預防周圍神經病變，兩組療效差異無統計學意義，Ⅲ級以上周圍神經病變的發生率分別為32%(BDD組)、15%(BDD-A組)，該研究提示，給予左卡尼汀預防BDD治療復發的MM患者周圍神經病變的發生率或嚴重性均無改變。

2.7 還原型谷胱甘肽 研究顯示，還原型谷胱甘肽對化療藥物相關周圍神經病變有一定的療效[31-32]。

王洪濤等[6]通過建立動物模型，研究硼替佐米致周圍神經病變的機制及還原型谷胱甘肽對周圍神經病變的逆轉作用，結果顯示，硼替佐米導致的周圍神經病變可能與釋放ROS，進而破壞周圍神經細胞線粒體、內質網等有關，還原型谷胱甘肽能抑制ROS釋放，但無明顯逆轉神經毒性的作用。

一項隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗顯示，接受紫杉醇+卡鉑治療的患者分為給予還原型谷胱甘肽預防的試驗組和給予安慰劑的對照組，兩組周圍神經病變的發生率比較差異無統計學意義[33]，該研究不支持還原型谷胱甘肽用于預防紫杉醇+卡鉑導致的周圍神經病變。

2.8 ω-3魚油脂肪乳 ω-3魚油脂肪乳是一種用于靜脈營養的脂肪乳，主要成分為多不飽和脂肪酸ω-3脂肪酸，主要是EPA(二十碳五烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)[34]。

一項隨機雙盲安慰劑對照試驗[35]對ω-3脂肪酸在降低紫杉醇引起的周圍神經病變的發生率和嚴重程度方面的有效性進行了研究，結果顯示，使用ω-3脂肪酸的試驗組未發生周圍神經病變的占70%(21/30)，給予安慰劑的對照組未發生周圍神經病變的占40.7%(11/27)(P=0.029)。該研究提示，ω-3脂肪酸可能是預防化療藥物導致的周圍神經病變的有效神經保護劑。

龍星星等[36]報道了5例多發性骨髓瘤患者在接受2～4個療程的硼替佐米+地塞米松治療后出現Ⅲ～Ⅳ級的周圍神經炎，在隨后的2～4個療程化療期間均加用ω-3魚油脂肪乳100 mg/d，多數患者自覺癥狀在1周左右即有改善，其中3例患者ω-3魚油脂肪乳治療前為周圍神經炎3級，治療后為1級，2例患者治療前為4級，治療后改善為2級。這可能是ω-3魚油脂肪乳通過阻斷過度炎癥反應達到治療周圍神經炎的效果。ω-3魚油脂肪乳不良反應較小且費用較低，其在預防硼替佐米相關周圍神經病變方面的應用值得進一步研究。

2.9 其他 有研究顯示，神經節苷脂對硼替佐米引起的神經病變有預防作用[37]，但該研究為回顧性研究，樣本量較小，且無對照，因此不建議使用。也有中藥用于BiPN預防的相關動物研究[38]和臨床研究[39]，但明確療效需進一步的研究。

3 結語

目前，硼替佐米致周圍神經病變的發生機制仍在研究中，且尚無特異性的治療藥物，因此預防尤為重要。在FDA批準的基礎上，改變用藥途徑使療效確切是預防硼替佐米周圍神經病變的有效方式。硼替佐米致周圍神經病變的發生率隨硼替佐米的劑量累積而增加，因此，降低硼替佐米單次用量、延長給藥時間間隔也是有潛力的方案。氨磷汀、大劑量甲鈷胺、ω-3魚油脂肪乳可能是硼替佐米致周圍神經病變防治的有效藥物，但仍需大宗病例及隨機對照臨床研究進一步證實。

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