注射用益氣復脈（凍干）治療冠心病心衰的臨床證據及效應機制＊

蔣 寅，商洪才

（北京中醫藥大學東直門醫院 北京 100700）

在隨著世界人口老齡化的加劇，心力衰竭的發病率逐年上升[1]。在我國，冠心病是導致心力衰竭的第二大危險因素[2]。根據臨床特征，慢性心衰在中醫上歸于“心悸”、“喘證”、“水腫”、“痰飲”等范疇。注射用益氣復脈（凍干）（YQFM）來源于《醫學啟源》中的名方生脈散，由紅參、麥冬、五味子經現代先進工藝加工而成的凍干粉制劑，具有益氣養陰、寧心復脈的功效，且質量穩定、易于保存。近年來，YQFM在治療心衰上的應用逐漸增多，本文通過收集、分析相關的文獻，初步展示YQFM治療冠心病心衰的臨床證據，并闡述其可能的效應機制。

1 注射用益氣復脈（凍干）治療冠心病心衰的臨床證據

1.1 治療心衰的相關系統評價

熊堯等[3]對YQFM聯合西藥常規治療治療心衰的有效性及安全性進行了系統評價及meta分析，共納入25篇隨機對照試驗（RCTs），合計2381名患者，分析結果顯示YQFM聯合西藥常規治療在提高總有效率、改善心功能（如增加射血分數、減小左心室舒張末內徑、增加每分搏出量等）、改善血液指標（如降低血液中腦鈉肽濃度）、改善行動能力（增加6分鐘步行距離）等方面有顯著作用。王賢良等[4]對YQFM聯合西藥常規治療慢性心力衰竭的療效進行了系統評價及Meta分析，共納入18篇RCTs，共計1939例患者，分析結果顯示加用YQFM治療慢性心力衰竭可以提高患者臨床綜合療效、改善心功能、增加左室射血分數、降低左室舒張末內徑等。連寶濤等[5]對YQFM聯合西藥常規治療心力衰竭的臨床療效進行了系統評價及Meta分析，共納入13篇RCTs，共計1001例患者，分析結果顯示，YQFM聯合西藥常規治療心力衰竭在提高臨床綜合療效、左室射血分數、心輸出量、6分鐘步行距離、降低腦鈉肽濃度、縮短左心室收縮末期內徑等指標上均優于單用西藥組，其差異均具有統計學意義，但兩組在縮短左心室舒張末期內徑和提高舒張早期二尖瓣血流峰值/舒張晚期二尖瓣血流峰值的差異無統計學意義。以上三個系統評價的結論一致認為：在納入研究的范疇內，YQFM聯合西醫常規治療慢性心力衰竭可進一步改善患者癥狀和心功能，提高臨床療效。

1.2 治療冠心病心衰的相關臨床試驗

孫蘭軍等[6]開展了多中心的臨床研究，納入1134例因冠心病導致心衰患者，均給予YQFM治療，治療兩周后，受試者心功能提高，有效率為34.63%；Lee氏心衰計分減少，有效為59.63%；與基線相比，經過兩周的治療后，明尼蘇達心衰評分及其他多項指標均有所改善。在安全性評價方面，可能與試驗藥有關的不良事件的發生率為0.26%。朱蓉祥等[7]將100例冠心病心衰患者隨機分為兩組，對照組給予心衰的常規藥物治療，觀察組在對照組治療基礎上加用YQFM，治療兩周，兩組治療前后心功能、心衰計分、明尼蘇達心衰評分、左室射血分數、心輸出量等差異均有統計學意義。試驗期間患者未出現不良反應。楊昌林等[8]采用隨機單盲法將120例冠心病心衰患者隨機分為兩組，對照組給予心衰的常規藥物治療，治療組在對照組治療基礎上加用YQFM，治療兩周，治療組總有效率為96.69%，對照組為86.67%，兩組比較差異有統計學意義。試驗中未提及不良反應。馮琛[9]將51例心衰患者隨機分為治療組和對照組，對照組24例采用常規治療方法，治療組27例在對照組基礎上加用YQFM，療程為兩周。治療組治療后血清腦鈉肽（BNP）水平較治療前明顯降低，射血分數較治療前改善，對照組治療后血清BNP水平較治療前明顯降低、射血分數改善。兩組治療后比較顯示治療組較對照組治療效果更顯著。試驗中未提及不良反應。

1.3 注射用益氣復脈（凍干）的安全性研究

1.3.1 基礎研究

谷悅等[10]建立豚鼠離體回腸模型，依次考察不同質量濃度的YQFM對靜息離體腸、乙酰膽堿（Ach）及組胺（His）誘導的離體腸收縮的抑制率。結果顯示，YQFM既能夠抑制離體腸的自主收縮，又能抑制Ach和His導致的離體腸痙攣。實驗者將雄性ICR小鼠隨機分為陰性對照組，陽性對照組，YQFM低、高劑量組，分為尾靜脈注射含0.4%伊文思藍（EB）的藥液及不含0.4%EB的藥液兩部分進行體內類致敏反應實驗，依次比較各組小鼠耳廓藍染情況。結果顯示，YQFM低劑量組耳廓藍染率，His、5-羥色胺（5-HT）含量均在正常范圍，組織病理檢查未見明顯異常；3.43倍臨床等效劑量時耳廓藍染率，His、5-HT含量略高，病理結果見輕微炎癥反應。研究結果表明，在安全劑量范圍內使用YQFM，基本不會導致類過敏反應，較為安全可靠，為臨床用藥的安全性評價提供基礎實驗依據。

鞠愛春等[11]以0.9%的氯化鈉溶液為溶媒，按比例分別將YQFM與17種注射劑混合，在溶液外觀、pH值、不溶性微粒、紫外光譜的變化、主要成分含量的變化等方面考察TQFM與17種臨床常用注射劑的配伍穩定性。結果發現，YQFM與注射用輔酶A等9種注射劑配伍后理化性質發生變化，不可配伍使用；與維生素K1注射液等8種注射液配伍后理化性質無顯著變化，需進一步考察其在體內相互作用情況，為臨床應用提供安全保障。

1.3.2 文獻研究

馬寧等[12]以“益氣復脈”為檢索詞，檢索2007-2014年6月中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，納入YQFM的臨床研究文獻，提取文獻資料中不良反應的信息并進行描述性分析。結果顯示：在納入的文獻中，YQFM的不良反應主要表現在心血管、神經、消化系統。患者臨床癥狀表現輕微，大多能夠痊愈，無嚴重不良事件報道，可初步為YQFM上市后再評價以及臨床合理使用提供參考。

2 注射用益氣復脈（凍干）治療心衰的效應機制：

2.1 改善心肌缺血再灌注損傷，減輕心衰癥狀

鄭顯杰等[13]采用小鼠冠狀動脈左前降支結扎誘導心肌缺血再灌注損傷模型,采用高頻彩色超聲（US）測定心臟功能，紅四氮唑法測定心臟梗死面積，蘇木精-伊紅（HE）染色法觀察心臟病理組織形態學，試劑盒法測定血清乳酸脫氫酶（LDH）和肌酸激酶（CK）活性。結果顯示YQFM可降低小鼠心臟梗死面積、提高心臟射血分數、降低LDH及CK活性、改善心肌病理組織形態學變化。YQFM可有效改善心肌缺血再灌注損傷，進而減輕心衰癥狀。

2.2 調節金屬蛋白酶系統，重構心肌細胞外基質

張秋月等[14]通過腹主動脈縮窄法建立大鼠慢性心力衰竭模型，運用HE染色法觀察大鼠心肌組織病理變化，運用蛋白質印跡法（WB）檢測大鼠心肌組織中心肌基質金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制因子（TIMPs）蛋白的表達。結果發現：空白模型組心肌間質膠原纖維大量增生，EMC結構顯著改變，可見局灶性纖維瘢痕；MMP2、MMP3、MMP9含量顯著升高，TIMP1/2含量顯著降低。YQFM組心肌肌束間及血管周圍膠原纖維出現輕、中度增生，MMP2、MMP3、MMP9降低，TIMP1/2升高。結論認為慢性心衰大鼠基質金屬蛋白酶系統活性增強，使心肌間質膠原纖維增生、膠原網絡結構發生改變，進一步導致EMC重構。YQFM可通過抑制MMPs活性，重構心肌細胞外基質，緩解大鼠心衰癥狀。

2.3 抑制MAPKs的磷酸化，減少心肌組織損傷

Pang等[15]通過建立冠狀動脈結扎法建立慢性心衰小鼠模型，采用酶聯免疫（Elisa）、WB法等檢測相關指標，發現YQFM組可抑制MAPKs信號通路的磷酸化，降低血清乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、丙二醛（MDA）、III型前膠原（PIIINP）、腦自然肽氨基酸前體蛋白（NT-proBNP）和尿羥脯氨酸（HYP）的含量，改善心衰小鼠的左心結構和功能，減少心肌組織的損傷、氧化應激、壞死、膠原沉積和纖維化，達到改善小鼠心衰癥狀的目的。王剛等[16]利用基因芯片技術對YQFM及模型組之間的差異表達基因進行了研究，通過生物信息學方法發現這些基因主要位于MAPK信號通路、VEGF信號通路、Jak-STAT信號通路等。研究者通過雙氧水損傷大鼠微血管內皮細胞，建立心衰細胞模型，發現YQFM通過下調p38-MAPK信號通路的表達，改善心衰細胞的損傷。

2.4 抑制NF-κB的表達，減少炎癥因子的釋放

Xing等[17]通過結扎大鼠冠狀動脈左前降支建立慢性心衰模型，運用UFLC-MS/MS法及Elisa法等觀察YQFM對大鼠心臟收縮功能和炎癥介質水平的影響。結果顯示，YQFM能夠有效減少大鼠心電圖ST段的下降，增加心率，降低BNP水平。研究發現YQFM中多種活性成分具有抗炎作用，能夠明顯抑制血清以及心肌組織中炎癥因子的釋放，其中人參皂苷Ro作為一個新的NF-κB抑制劑，對治療心衰有重要的意義。實驗表明YQFM可通過抑制NF-κB的表達，減少炎癥因子的釋放，從而改善大鼠的心衰癥狀。

2.5 抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活，改善心功能

張秋月等[18]采用腹主動脈縮窄法制作大鼠慢性心力衰竭模型，造成大鼠腎血流相對減少從而激活RAAS系統，經多普勒超聲心動圖，測量左室收縮末期內徑（LVIDs）、收縮期末后壁厚度（LVPWs）、舒張及收縮期末室間隔厚度、左室射血分數（LVEF%）、左室短軸縮短率（LVFS%）等，評價各組心功能變化。ELISA法檢測大鼠血清中腦鈉肽（BNP）和肽素（CCP）的濃度。結果顯示經YQFM治療后，大鼠心室重構及心功能改善，BNP、CCP濃度降低。結論認為，YQFM治療心衰的機制，可能是通過抑制RAAS系統的激活，降低心衰大鼠LVIDs，增加LVPWs從而改善心室重構；提高LVEF%、LVFS%，從而改善大鼠心功能；降低心衰大鼠血清BNP，CCP的濃度，緩解心力衰竭的程度。

3 小結

冠心病是心力衰竭重要的病因之一，再入院率及病死率較高。目前西醫治療心衰的藥物主要為利尿劑、正性肌力藥、血管緊張素轉換酶抑制劑等，長期使用西藥治療不良反應較多。近年來許多研究證明中醫藥在治療冠心病心衰上具有獨特的優勢[19]。

如許多中藥注射劑一樣，YQFM的臨床療效客觀存在，但也存在著證據不充分、機制不明確的問題。在臨床證據方面，目前所做的YQFM治療心衰的系統評價納入的文獻質量整體較低，存在一定程度的偏倚，各研究間異質性較大，這都將影響對結果的分析，從而難以對研究結果做出肯定。多數文獻并未提及不良反應，安全性研究有待重視。當前，關于YQFM治療冠心病心衰的隨機對照試驗較少，并且質量較低，缺乏高質量的多中心大樣本隨機對照試驗，難以對臨床研究提供良好的證據支持。在機制研究方面，至今針對YQFM治療冠心病心衰的機制研究較少，研究的手段較為單一，層次較為淺顯。

未來應當進一步提高臨床證據質量，依托更高層次的平臺，展開高質量的多中心大樣本隨機對照試驗，加強藥品上市后安全性、有效性、質量可控性的再評價研究，同時利用多種技術手段更深入闡明機制，在基礎和臨床之間搭建橋梁，也為未來中藥注射劑在臨床的規范使用奠定基礎。