中醫肝藏功能及其臟腑關系的研究進展＊

謝小崢，楊夢蝶，陳 健，蘇式兵

（上海中醫藥大學復雜系統研究中心 上海 201203）

長期以來，中國傳統醫學在治療疾病、緩解患者痛苦方面，發揮著重要作用。生物醫學領域新理論新技術迅速發展，為這座歷史悠久的中醫藥寶庫帶來了不少“新鮮空氣”。傳統理念的現代研究取得了一系列矚目成就，如青蒿素治療瘧疾、三氧化二砷治療白血病等。構建傳統醫藥與現代研究之間的橋梁，賦予了中醫“肝藏”新的內涵。根據中醫基礎理論，肝藏的功能可以概括為“主疏泄”和“主藏血”。中醫以整體觀為特征，因而，相關研究除除針對“肝藏”結構與功能，“肝藏”為中心的“臟與臟”、“臟與腑”關系同樣重要。

本文從分子、細胞、組織、器官以及整體水平，綜述中醫“肝藏”結構功能及其臟腑關系的研究進展，為進一步詮釋“肝主疏泄”、“肝主藏血”和“肝藏”相關臟腑關系提供依據。

1 肝主疏泄

《內經》最早提出“疏泄”一詞：“發生之紀，是謂啟陳。土疏泄，蒼氣達”。朱丹溪《格致余論·陽有余陰不足論》首次明確提出“肝主疏泄”：“司疏泄者，肝也”。近年來，“肝主疏泄”研究主要集中在神經系統、心理應激、內分泌和代謝等方面。可概括為調節情志、影響代謝及促進消化吸收等。

1.1 調節情志、影響代謝

《素問·舉痛論篇》云：“百病生于氣也”。肝主疏泄，指調暢全身氣機、促進氣機運動、協調各種生理活動的功能。疏泄不及，可見萎頓、抑郁等[1]，與現代抑郁癥類似。肝硬化[2]等肝病患者中，多存在焦慮、抑郁狀況，提示此類抑郁癥等情志問題與肝藏相關。“肝主疏泄”調節精神情志、影響代謝的生理學基礎，有多種觀點，包括邊緣系統論、激素論、應激反應論等。

根據邊緣系統論，“肝主疏泄”主要依賴腦邊緣系統發揮作用。邊緣系統包括扣帶回、海馬、下丘腦、杏仁核等，功能涉及多個系統。腦成像和尸檢都可以說明，扣帶回等結構參與情緒調節[3]。首發抑郁癥患者，神經細胞數目減少、細胞完整性缺失，完整神經細胞能量攝取障礙[4]。動物實驗顯示，“肝主疏泄”與邊緣系統相關[5]。逍遙散等可以改善大鼠海馬的應激損傷[6]，說明中藥可通過調節邊緣系統，發揮疏肝解郁之功效。

激素論認為肝藏通過影響激素發揮疏泄作用，與腦腸肽、單胺類神經遞質、性激素及其調節激素等相關。

腦腸肽是包括血管活性肽（作者補充英文全稱，VIP）、胃動素、瘦素、神經肽Y（作者補充英文全稱，NPY）等在內的多種肽類激素。這類激素既存在于中樞神經系統，又存在于胃腸道，可以調節精神狀態、影響消化。肝失疏泄，出現情志失調等精神癥狀，且常伴納呆、噯氣、腹脹等消化問題，故腦腸肽可能是“肝主疏泄”的物質基礎。研究的最多的是腸易激綜合征。患者易出現焦慮、便秘、腹瀉等癥狀，常辯證為肝失疏泄、脾失健運[7]，與多種腦腸肽相關。中藥方劑可以通過影響腦腸肽水平，改善其疾病癥狀[8]，比如柴胡疏肝散可以升高腸易激綜合征患者血清胃動素、瘦素等含量，緩解消化道癥狀[9]。

單胺類神經遞質包括兒茶酚胺和吲哚胺兩大類。兒茶酚胺包括多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）和腎上腺素（E）。吲哚胺主要是5-羥色胺（5-HT）。喬明琦團隊測定了不同中藥對肝氣郁大鼠模型下丘腦單胺類神經遞質的影響，發現經前舒顆粒可以降低其下丘腦中E、DA、5-HT含量，上調NE含量[10]；疏郁膠囊可下調其胃、腸組織中5-HT K1A蛋白表達水平，降低其下游信號通路中cAMP含量及CREB磷酸化水平，發揮抗抑郁作用[11]。

肝臟是性激素主要的代謝器官。兒童中肝藏“疏泄失司”可導致雌激素異常分泌，出現兒童性早熟等現象[12]。成年肝硬化患者常伴有性激素水平紊亂，導致肝掌、蜘蛛痣等；激素代謝障礙，雄激素分泌減少，男性會發生乳房發育等女性化表現[13]。

應激反應也可能是“肝失疏泄”的生理基礎。極端或有害的刺激下，動物的循環、呼吸、消化及體溫調節等生命活動，會遠超出其正常的生理范圍[14]，稱應激。如肝火亢盛型高血壓患者，憤怒急躁時，應激反應可致病情加重。其肝失疏泄狀態與血管緊張素-II（Ang-II）和NE含量升高相關[15]。這種應激導致的NE升高，在大鼠模型中可以通過加味丹梔逍遙散緩解[16]。逍遙散疏肝解郁，亦可使慢性應激損傷大鼠的下丘腦室旁核促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的陽性表達下調，部分恢復下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）軸負反饋功能[17]。在動物試驗中，應激可改變大鼠海馬金屬硫蛋白表達[18]，提示應激、肝、金屬硫蛋白之間關聯。人體金屬硫蛋白的合成主要在肝臟[19]，參與金屬離子代謝、解毒等過程，且與肝癌發生、分化等密切相關[20]。肝癌組織中多種金屬硫蛋白顯著低表達，與組織學分化程度和腫瘤分期呈負相關[21,22]。

1.2 促進消化吸收

《素問·經脈別論》云：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋”。肝的疏泄功能有助于脾胃的升降和膽汁的分泌，以保持正常的消化、吸收功能。肝臟分泌膽汁，膽汁中含有膽鹽、膽固醇和卵磷脂等，可降低脂肪的表面張力，乳化脂肪。膽鹽指的是結合膽汁酸分別與鈉或鉀結合形成的鹽類，可促進脂肪消化產物的吸收，促進脂溶性維生素的吸收、激活胰消化酶、促進膽管中膽固醇的溶解[23]，可以參與肝纖維化。肝竇內皮的窗孔結構及其表達的肝脂酶，是保證肝臟脂質代謝正常的關鍵。如肝疏泄失司、氣機郁滯，膏脂等精微物質失于正常輸布和排泄，則成為病理性的脂濁痰濕[24]。臨床常見肝硬化患者，膽汁酸分泌降低，出現消化不良，發生胃腸動力改變，辯證肝郁氣滯，血瘀脾虛、肝胃不和[25]。

2 肝主藏血

“肝是藏血之臟”，指肝具有儲存血液、調節血量及防止出血的功能。肝藏，可以藏血、調血，更重要的是去廢生新，為機體罷極提供新的物質基礎，因而“肝為罷極之本”。

王冰在注釋《素問·五臟生成篇》中寫道“肝藏血，心行之，人動則血停于諸經，人靜則血歸于肝，肝主血海故也。”現代生理學證實：人靜臥時，肝臟血流量可增加25%，人體活動時，肝臟至少可提供1000-2000 mL血液來保證心臟排出量。肝臟還是大部分凝血因子合成的重要場所，主要通過清除活化的凝血因子、纖溶激活物及滅活肝素等多種方式使體內凝血系統維持穩定。肝臟發生疾病，止血及凝血相關蛋白的合成和降解必然受到一定影響，從而引起機體凝血系統失衡[26]。鐘飛認為中醫學肝藏血與現代醫學肝臟在物質代謝中的作用之間存在著必然的聯系，肝為血氣化生之所，實質是指肝為合成補充和代謝交換血液營養物質的重要場所之一[27]。

因而，可以將“肝藏血”的功能歸納為：血流量大；與多種凝血因子、纖溶激活物、滅活肝素有關；與血液中物質代謝交換緊密相關。

3 肝相關的臟腑關系

中醫藏象學說認為，圍繞五藏形成“心肝脾肺腎”五個系統，它們彼此相對獨立，又互相交織，互相作用。下面討論以肝藏為中心的主要臟腑關系。

3.1 肝與心之間的關系

王冰注《黃帝內經素問》云：“肝藏血，心行之”。肝血充足，肝體得養，則肝之疏泄功能正常，使氣血疏通，血液不致瘀滯，有助于心主血脈功能正常進行。心與肝的關系，主要是主血和藏血、主神明與調節情志。

心臟泵血，在造成血液流動和血壓中起主要作用；而正常成人的肝，血流量約1500-1800 mL?min-1，占心輸出量的1/4，流速較緩，是重要的儲備血量來源，對調節血壓起到一定作用。兒童地中海貧血患者，心臟和肝臟嚴重鐵沉積[28]。成年人中，心血管疾病也與非酒精性脂肪肝相關[29]。心藏與肝藏對“血”的共同作用，不僅指現代“血液”，還指中醫的“血”。比如血府逐瘀湯多用肝經藥，活血化瘀、行氣止痛,調節情志，臨床除了可治心絞痛[30]，更可應用于丹毒等血癥患者[31]。

在共同作用神志方面，心藏與肝藏的共同作用，多被用作治療包括失眠癥和情志疾病[32]。

3.2 肝與肺之間的關系

葉天士云：“人身氣機合乎天地自然，肝從左而升，肺從右而降，升降得宜，則氣機舒展。”肝升肺降，氣機調暢，則氣血流行，臟腑安和。肝藏、肺藏的關系主要體現于氣機升降和氣血運行。

“肝生于左，肺藏于右”的理論來自《內經》，因與解剖位置不符，多年來存在爭議。現認為，它描述的不是解剖特點，而是臟腑氣機升降的功能特點[33]。肺炎等肺部疾病治療，常用到“肝升肺降”的原理[34]。現代醫學發現，肺炎發生時“肺-肝軸”[35]可以重要的免疫作用。而且肺炎鏈球菌引起的肺炎可使小鼠肝臟的維生素含量減少[36]。因而二者功能相互影響。

3.3 肝與脾之間的關系

現代醫學和傳統醫學對“肝”與“脾”的認識不盡相同。中醫“臟腑肝”所對應的實體已發展到以“解剖脾”為代表的免疫系統和內分泌系統；而“臟腑脾”所對應的實體則發展到以“解剖肝”為代表的大小消化腺，指的實際是脾[37]。另有一說，認為“臟腑脾”實為解剖上的胰腺[38]，“肝”“脾”‘胰’的指向，是一個歷史遺留的翻譯錯誤[39]。本文討論的是中醫傳統意義上的肝藏-脾藏關系的現代解釋。

肝主疏泄，脾主運化。“木能疏土而脾滯以行”（《醫碥·五臟生克說》）。又“脾主中央濕土，其體淖澤……其性鎮靜是土之正氣也。靜則易郁，必借木氣以疏之。土為萬物所歸，四氣具備，而求助于水和木者尤亟。……故脾之用主于動，是木氣也”（《讀醫隨筆·升降出入論》）。所以，脾得肝之疏泄，則運化功能健旺；脾氣健運，肝才能得以發揮正常的作用。肝與脾的關系具體體現在消化和血液兩個方面。

脾胃互為表里。“肝脾不和”、“肝胃不和”都能引起一系列消化問題。β-內啡肽（β-EP）可以由大腦合成，分布于整個胃腸道，而肝胃不和慢性胃炎患者血清中β-EP水平低于正常人群。因而β-EP與脾胃與高級神經活動有關，是肝與腦、脾、胃關聯的分子生物學依據，是“肝主疏泄，促進脾胃運化”的物質基礎[40]。痛瀉要方[41]運用了調和肝脾的組方原則，可改善胃腸造影，促進胃腸蠕動和胃排空，降低胃的敏感性，調節內分泌功能[42]。

肝主藏血，脾主統血。脾之運化，賴肝之疏泄；肝藏之血，又賴脾之化生。肝脾相互協作，共同維持血液的生成和循行。肝臟和門靜脈系統可容納大量血液，當肝區血管收縮時可擠出數百毫升血液加入循環血量，因而肝可起儲血庫的作用。正常成人的肝血流量約1500-1800 mL?min-1，占心輸出量的1/4，對循環血量有明顯的調節作用，而脾臟作為血液豐富的器官，也在血液循環中起到重要的儲備作用。

中醫中的肝脾在血液中的作用并不止于此。臨床中，以“疏肝健脾”的方法治療失眠[43]等，都是利用肝脾在血液方面的互相影響。

3.4 肝與腎之間的關系

“主閉藏者，腎也；司疏泄者，肝也”（《格致余論·陽有余陰不足論》）。肝腎二者解剖位置相近，功能亦密不可分。現代研究也發現二者關系密切，比如，腎血管緊張素II最初就來源于肝血管緊張素原[44]。“肝腎同源”，主要表現在精與血之間相互滋生、相互轉化。故可以通過調補肝腎，治療生殖系統疾病、骨關節疾病等。

男性早泄，女性不孕、卵巢早衰、多囊卵巢綜合征等生殖問題，多可以補益肝腎作為切入點。尤其“女子以血為本,以肝為先天”。肝藏通過調節女性“肝腎-天癸-沖任-胞宮”性生殖軸[45]，調節經帶胎產，因而治療婦人病時，應兼顧調養兼顧肝腎。肝藏血主筋,腎藏精主骨,肝腎氣充則筋骨勁強。故傷科常用補益肝腎法治療強直性脊柱炎，甚至骨折[46,47]等骨病。調補肝腎的方法臨床應用十分廣泛靈活，內外婦兒醫生皆有獨到應用，不局限于生殖病和骨關節病。

3.5 肝與膽之間的關系

“膽者，肝之腑，屬木，主升清降濁，疏利中土”（《醫學見能》）。可見膽腑亦具疏泄之功，但須賴肝氣疏泄而行其職。肝膽互為表里，經脈互相絡屬。《類經·臟象類》中提到，“肝氣雖強，非膽不斷，肝膽相濟，勇敢乃成”。二者位置毗鄰，功能相依。肝藏與膽腑在消化功能和精神情志活動方面關系密切。現代生理學發現，肝細胞能持續分泌膽汁，在非消化期，膽汁主要儲存于膽囊內。進食后，食物及消化液可刺激膽囊收縮，將儲存于膽囊內的膽汁排入十二指腸，膽汁可以促進脂肪的消化。

3.6 肝與腸之間的關系

腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合成門靜脈，收集消化道、脾、胰、膽囊的血液，攜帶豐富的營養物質輸送入肝臟，稱門靜脈回流；肝的免疫調控機制，阻止來自腸道的有害物進入全身的血液循環。肝與腸的聯系主要包括對肝腸軸與腸道菌群、肝腸循環等方面。

腸道微生物導致的腸道微環境失衡，與肝硬化、肝纖維化、肝癌等均密切相關[48]。以肝硬化為例，有研究顯示，肝硬化患者較正常人，腸道菌群組成和豐富度均發生較大改變[49]，而腸道菌群失調引起的各種因素發生又可加重肝硬化,引起腸源性內毒素血癥,導致自發性腹膜炎、肝性腦病等并發癥出現[50]。中藥方劑可以通過疏肝、調肝，影響腸道菌，改善腸道微生態，起到比較好的治療效果，如疏肝健脾湯治療乙型肝炎肝硬化腹水[51]、當歸芍藥散加味治療肝硬化[52]等。

“肝主疏泄”可以調節腦-腸軸上多種神經遞質、神經肽、激素及免疫因子變化，維持機體穩定。“肝腸軸”包括腸道的機械屏障、化學屏障、微生物屏障和免疫屏障[53]。腸道黏膜屏障功能受損,致使腸道黏膜的通透性發生改變,從而腸道內的細菌及其產物,通過門靜脈進入肝臟,引起肝臟固有免疫系統，如Kupffer細胞等，被腸道產物激活,釋放一系列炎性因子,這些炎性因子進一步造成腸道黏膜及遠隔器官損傷[54]。肝-腸循環（enterohepatic circulation）指經膽汁或部分經膽汁排入腸道的藥物，在腸道中又重新被吸收，經門靜脈又返回肝臟的現象。膽汁酸、膽鹽作為腸-肝循環的重要組成，不僅參與營養物質的消化代謝。膽汁酸作為一種信號分子和營養激索介導法尼醇X受體（FXR受體）參與機體的調節作用[55]。近期更有研究發現，腸道菌介導的膽汁酸代謝，可以通過影響NKT（natural killer T）細胞調控肝癌[56]。肝腸在代謝調節中有重要的共同作用近年受到廣泛關注，尤其是中藥如何通過影響腸道微生態，影響包括肝癌、肝纖維化等疾病的發生發展。

3.7 肝與腦之間的關系

腦的生理病理，在中醫藏象學說中，統歸于心藏而分屬于五藏，但與肝藏、腎藏關系更為密切。肝主疏泄，調暢氣機，又主藏血。氣機調暢、氣血和調，則腦清神聰。在分子層面和影像學層面，都可以證實肝與腦之間存在聯系。

饑餓素（Ghrelin）是腦腸肽的一種[57]，可以通過降低TGF-IN表達和自噬調節肝纖維化，影響中樞神經系統，進而影響進食和能量平衡[58]。顱腦MRI研究則在影像層面，說明腦小血管病圖像符合辯證分類，且多與肝藏相關[59]。而且，中醫作為重要的輔助療法，在腦卒中[60]等腦部疾病中，從肝論治，多有好的效果。

肝藏與膀胱、三焦、女子胞等的功能，內容已合并在其他章節。臨床上，以中醫整體觀和辨證論治為指導，考慮多臟器的情況也非常常見，比如肝脾腎同治、心肝脾腎同治等。肝藏的疏泄、藏血功能，與其相關臟腑關系互相影響，在生理和病理中起重要作用。

4 問題與展望

本文以肝的功能為綱，遵循整體觀的思路，結合臟腑間關系，整理了近年來，對肝主疏泄、肝主藏血功能及其臟腑相關性的研究。現代醫療技術為傳統中醫注入了新的活力。分子、細胞、動物、臨床實驗、影像、數據分析等方法應用于疾病研究，多角度認識肝藏的機理。腦腸肽、腸道菌等在中醫藥中的研究得到了極大豐富。中醫和西醫在理論和方法技術上的融合仍存在較多問題。中醫基于整體觀，西醫源于還原論，發揮中醫藥的診治特色，中西醫優勢互補尤為重要。同時，中醫的客觀化仍需進一步研究，比如如何量化中醫理論中的臟象理論和臟腑關系？動物模型如何準確模擬中醫證型？細胞和動物實驗中如何解釋辯證論治、七情六氣？辨證施治和量化、標準化如何協調？治療的評價標準如何規范？中醫現代化道路任重道遠，勢在必行。推陳出新、革故鼎新才能歷久彌新，中醫肝藏研究還有很長的路要走。