當歸補血湯治療糖尿病抑郁癥的研究進展＊

王文愷，張 良，孫 悅，薛 梅,3＊＊

（1.南京中醫藥大學基礎醫學院 南京 210023；2.南京中醫藥大學藥學院 南京 210023；3.南京中醫藥大學共病郁證研究所 南京 210023）

糖尿病（Diabetes mellitus）是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病，是目前已知并發癥（Merger disease）最多的一種疾病。抑郁癥（Depression）又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的神經精神重癥。二者都是全球性的健康危機，人們一般不會把這兩個疾病聯系在一起，事實上糖尿病容易與抑郁癥“狼狽為奸”，形成糖尿病抑郁癥（Diabetes mellitus with depression，DD）。經流行病學調查，60%-75%的糖尿病患者都伴有抑郁癥狀，甚至其中10%-35%的患者為重度抑郁，而抑郁患者的糖尿病發病風險是正常人的2倍[1]。根據發表在Nature子刊《Molecular Psychiatry》上的最新研究結果，當抑郁癥與代謝風險因素結合在一起，2型糖尿病的患病風險會更高，甚至高于單個因素引起的風險總和，可能出現惡性環[2]。此外Nature子刊也發文稱慢性工作壓力和早年生活逆境已經變成了二型糖尿病的危險因素[3]。糖尿病需要通過終身節食或藥物來控制病情，嚴苛的飲食禁忌，過高的藥費開支，均可致使患者心理壓力較大，疊加體內代謝環境變化因素，進而逐漸產生抑郁情緒；另因長期抑郁導致血糖難以控制，患者對治療的依從性差，自殺傾向更為嚴重[4]。

DD已引起世界各國公共衛生組織的關注，ProfFrank Jsnoek[5]在柳葉刀子刊《Lancet Diabetes Endocrinol》中發文呼吁臨床工作者關注評估糖尿病患者的心理狀況，進一步改善糖尿病患者的抑郁情況。DD一旦確診后，患者就應該進行相應的藥物治療和心理治療，但是臨床對于DD患者的治療還未有有效手段和措施。目前DD主要治療方案是在血糖控制穩定的同時進行抗抑郁治療，抗抑郁藥物以MAOIs、TCAs、5-HT、SARIs等為主，通常療效周期短暫，且副作用大[6-8]，加上藥物與藥物之間DDIs等原因，限制了其廣泛推廣應用，目前尚未見到規范的大樣本臨床研究。故尋找多靶點、低毒、副作用小的治療DD藥物，是臨床亟待解決的棘手問題。

相較于單一病種，共病領域研究較少，共病模型難以復制，其中抑郁共病引起較多關注。抑郁共病即抑郁癥合并其他疾病，現代臨床研究表明：抑郁癥與心臟病，癡呆癥，功能性消化不良等多種疾病有密切聯系[9-14]。對于抑郁癥與功能性消化不良的發病機制及治 療 方 法 ，Dinan TG[15]等 在《Nature Reviews Gastroenterology&Hepatology》上利用‘腦-腸-微生物群軸-情緒’揭示抑郁癥與胃腸道功能的緊密關系；黃熙[12，16]等利用證結合共病模式提出了“Gan軸”理論，建立了抑郁癥-功能性消化不良的共病模型，并使用中藥方劑柴胡疏肝散治療，療效明顯。Calum D Moulton MRCPsych[14]提出抑郁癥和2型糖尿病具有相近的生物學起源，尤其是2型糖尿病患者先天免疫的過度活化導致細胞因子介導的炎癥反應，并可能通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的失調來表現；此外胰島素在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠中的抗抑郁作用的研究[17]標志著DD共病模型的建立并直接揭示了2型糖尿病缺乏的胰島素與抑郁之間直接證據。最新文獻報道利用中藥柴胡疏肝散干預動物DD共病模型以改善胰島素信號在CUMS大鼠的肝和前額葉皮質傳導與葡萄糖不耐受，進一步證明了糖尿病與抑郁癥之間緊密的共病關系，而此共病模型的建立可為后續深入研究DD奠定了基礎[18]。

1 中醫“益氣養血”方藥治療DD理論基礎

中醫認為，消渴的發生與情緒抑郁關系密切，消渴并發郁證基本病機為“本虛標實”，即消渴證以臟腑虧虛為本，郁證以的痰凝、氣滯、血瘀為標。消渴證與郁證相交為病，相互影響，致使病情加重。中醫中藥的優勢在于“整體論治”和具有多層次多靶點的特點，且不良反應少，可長期服用，療效緩和而確切。當歸補血湯（Danggui-Buxue Decoction，DBD）是益氣養血的代表方，也是本課題組長期研究方劑之一。DBD出自金元時代李東垣的《內外傷辨惑論》，是由黃芪和當歸兩味藥以5∶1比分組成的益氣補血活血經典方劑，已傳承數千年，具有調節免疫功能、改善血液流變學、抗炎調脂等作用[19-20]。方中黃芪為補氣藥，因其補肺助宣肅，養心益氣血，健脾生陽氣，護肝利疏泄，具有安五臟、益氣利水、解郁消滯之功，故可用于抑郁癥的治療，同時補脾肺之氣，以利肺氣布津，脾胃生化津液精微，達到生津止渴之用，治內熱消渴；君藥黃芪與益氣養血藥當歸配伍，作為“君臣對藥”治療心郁證常見于抗抑郁復方[21]。當歸則補血養肝以助肝用、兼以活血通脈，對“思則氣結”所致“郁證”可謂對證，其抗抑郁的作用值得進一步深入研究[22]。

2 當歸補血湯治療DD的現代研究

2.1 DD的發病機制

一般認為，DD的發生發展存在多重、雙向關系，涉及遺傳學、炎癥、HPA軸、胰島素抵抗等多種機制相互影響，但相關深入的分子機制研究報道較少。腦源性神經生長因子（brain-derived neuro throphic factor，BDNF）廣泛存在中樞和外周神經系統，是神經營養因子家族中的重要成員。大量臨床實驗和動物實驗均提示BDNF與精神障礙類疾病高度相關，另其對神經再生與修復過程具有普遍意義，所以我們認為，BDNF作為重要神經傳感元件，在糖尿病并發抑郁癥病因形成及對神經可塑性功能失常等方面發揮了至關重要的作用。例如：首先，BDNF-Va166Met基因呈現多態性，是糖尿病并發抑郁癥的遺傳因素；其次以BDNF為靶點的上游通路主要是環磷酸腺苷（cAMP）信號轉導通路；其中CREB是細胞核內重要的轉錄因子，可被多條信號通路激活，其轉錄活性依賴于自身Serl33位的絲氨酸殘基磷酸化，活化的CREB在神經元存活、突觸可塑性和學習記憶等中樞神經系統活動調節中起著重要作用[23-25]。目前認為，抗抑郁藥物主要通過cAMPCREB-BDNF通路調節BDNF表達，BDNF進一步可到達中樞作用位點，與其特異性酪氨酸激酶受體B（Tyrosine kinase receptor B，TrkB）結合，導致受體的二聚體化，從而激活TrkB絡氨酸激酶活性，發生自身磷酸化和磷酸化生長因子受體接頭蛋白（growth factor receptor bound protein 2，GRB2）和鳥苷酸釋放因子（son of seven less，SOS）等。磷酸化的TrkB與GRB2-SOS復合物結合，隨之激活一些小G蛋白，包括Ras蛋白，Rap1等，相繼激活MAPK/ERK信號通路或PI3K信號通路發揮作用[26]。前炎性介質可能是DD聯系的重要紐帶之一：糖尿病導致的高血糖可能對許多組織的前炎性狀態起作用，而大量前炎性介質聚體到達中樞神經系統后使得抑郁癥狀發展的通路被激活。Voleti B等人發現[27]Wnt信號也參與了DD的發生發展。此外，慢性不可預測的輕度應激CUMS程序誘導促腎上腺皮質激素釋放因子CRF系統的活動過度，并隨后在大鼠的下丘腦弓狀核ARC中產生胰島素信號傳導的條件性喪失，已被證明是DD的重要發病機制[28]。

2.2 當歸補血湯的臨床應用

鹿偉[29]等人通過對內蒙古的96例糖尿病腎病（DN）患者8周的臨床用藥研究發現，當歸補血湯輔以西醫常規治療手段能有效的降低DN患者血糖、血脂及尿蛋白水平，抑制全身性炎癥反應，改善腎臟血液循環，有保護腎功能的作用，臨床療效顯著。候氏[30]等人在給2型糖尿病伴早期糖尿病腎病患者服用常規降糖、降脂藥的基礎上配合加味當歸補血湯3個月后發現，相較于單純的西藥組，結合使用加味當歸補血湯后治療DN療效更為明顯，調節機體免疫功能和，減少了尿蛋白排泄，且無不良反應，安全、可靠。彭敏[31]等將88例DN患者分成兩組，在為期2個月的常規基礎治療-基礎治療+當歸補血湯對比治療后發現常規基礎上聯合當歸補血湯治療DN，有更好的降糖、減少蛋白尿作用，脂質代謝紊亂的調節、腎臟微循環的改善是給與當歸補血湯后的重大變化，其可能為減輕糖尿病腎損害、保護腎功能的機制之一。黃芪為補氣藥的重要代表，在臨床中很少用單藥味黃芪治療抑郁癥，主要為復方配伍治療抑郁癥。以黃芪為主藥的復方在治療抑郁癥中有很大優勢，在臨床中，黃芪與甘麥大棗湯相伍多用于治療心脾兩虛型抑郁癥，如韋韓榮[32]用甘麥大棗湯配以歸脾湯（暗含黃芪-當歸配伍）治療56例心脾兩虛型抑郁癥患者，治療有效率達92.86%。用黃芪和寧心安神藥物配伍可治療心郁之證，如芪藶強心膠囊[33]，不僅改善了心力衰竭患者的心功能狀態，也使心力衰竭患者的情緒得到改善，可有效治療慢性心力衰竭合并抑郁癥。王婕瓊[34]等運用芪白平肺膠囊（黃芪、川芎、地龍、人參、薤白）治療慢性阻塞性肺疾病合并抑郁障礙。莫婷婷等[35]運用黃芪建中湯（黃芪、大棗、白芍、桂枝、生姜、甘草、飴糖）治療功能性消化不良合并抑郁癥療效顯著。

2.3 當歸補血湯的藥效物質基礎及治療DD相關研究

Qi LW等[36]已利用HPLC-TOF/MS的準確定量了當歸補血湯中15種主要成分。其中代表性物質咖啡酸、阿魏酸、芒柄花黃素、毛蕊異黃酮、黃芪甲苷、藁本內酯等已有大量文獻支持對緩解抑郁癥狀，降低血糖有明顯作用。研究也已經證明，在連續給藥多天后，其中5種代表性藥效物質，在肝臟、腎臟組織內分布較多，從藥效物質分布的層面上揭示了其肝臟、腎臟保護作用[37]。羅映、Shaoli Zhang[38-39]研究表明，咖啡酸能在AA-COX2/5-LO信號通路參與對抑郁大鼠學習記憶障礙影響，同時其與氨基酸的衍生物有明確的降糖作用。謝偉彬、王旭燾[40-42]等人研究證實了阿魏酸的抗抑郁樣作用及上調糖尿病大鼠腎臟足細胞nephrin、podocin蛋白表達，改善腎功能的效果。現代科學對黃芪的研究表明，其含有的黃芪甲苷通過抑制PERK一ATF4-CHOP途徑緩解ERS從而抑制DN大鼠的足突細胞凋亡[43]；黃芪多糖能夠降低NF-kBmRNA和TGF-β1mRNA在腎臟中的表達，并延緩DN的發展[44]。本課題組長期以來對于該方在GK糖尿病大鼠模型上的抗炎調脂療效機理的研究發現DBD能夠調節血脂，抑制主動脈MCP-1、ICAM-1及CD36基因的表達，降低CRP和TNF-α濃度，同時減少體重損失和水的攝入量，前期已發表SCI文章兩篇[45-46]；另外，在此模型上觀察當歸補血湯主要吸收成分對GK大鼠腎保護作用發現，7種主要吸收成分能夠代表母方發揮對GK大鼠的腎保護作用機制涉及氧化應激[47]。我們課題組在已進行的預實驗發現，在大鼠強迫游泳急性抑郁動物模型上發現，與模型組相比，當歸補血湯能夠顯著增加大鼠運動距離，血清和海馬組織中BDNF水平顯著升高。

3 結語

綜上所述，臨床上當歸補血湯可顯著改善糖尿病患者的高血糖癥狀。動物實驗提示了以當歸補血湯為代表的中藥方劑治療DD機制具有多靶點、多層面、多軸點的作用特征，目前對于其治療DD作用機制仍不十分明確，以及各種作用機制之間的聯系有待于進一步的研究。同時對于其活性成分的篩選提取對于抗抑郁新藥及抗糖尿病藥物的研發將有重要意義。此外，有關于其對神經血管單元、腎、視網膜細胞、神經可塑性及神經再生，細胞信號通路等方面的研究將是今后的重點拓展方向。