中醫真實世界研究的特征探析＊

張妮楠，史華新，周洪偉，王 斌，謝 琪

（1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所 北京 100700；2.中國中醫科學院 北京 100700）

21世紀醫學發展的重點任務從防病治病轉向健康維護，醫學模式從單純的疾病治療模式轉向預防（Prevention）、預測（Prediction）、個體化（Personalization）和患者參與（Participation）為主的4P醫學模式，面對醫學復雜性的挑戰，臨床研究方法學體系也在不斷發展。近年來，真實世界研究（Real-World Study，RWS）日益被廣泛接受。RWS遵照循證醫學的理念，在積累足夠數量觀察數據的基礎上，應用流行病學、衛生統計學、信息科學等方法和技術，探索干預措施在現實狀況下的臨床終點事件、生活質量、衛生經濟學等指標，已成為臨床評價領域不可或缺的重要組成。由于真實世界研究可以根據患者的實際病情和意愿選擇治療措施開展長期評價，能夠評價綜合效應，適應中醫整體觀念和辨證論治的特點，在中醫領域開展日益廣泛，真實世界研究方法也在不斷深化[1]。如何把握中醫真實世界研究的特征呢？

真實世界研究需要數據支持，近年來，隨著醫療信息技術快速從大型醫療機構向社區與健康管理機構的迅速滲透，臨床診療現實環境下的真實世界數據日益豐富，為真實世界研究的發展提供了客觀條件。從概念上看，真實世界數據（Real-World Data，RWD），特指來自真實醫療環境的患者健康狀態相關數據和（或）不同來源的日常醫療健康保健數據[2]，包括來自電子健康記錄（EHR），保險支付和計費數據庫，疾病登記數據庫，家庭監護設備數據，健康移動設備的監護數據。真實世界的證據（real-world evidence，RWE），是基于分析RWD來闡述醫療設備的臨床證據作用和潛在的利益和風險[3]。由此將數據轉化為證據的過程，為臨床決策提供依據。真實世界研究（real-world Study，RWS），指在常規醫療條件下，利用日常醫療實踐過程中所產生的信息，所開展的科研活動[1]。

1 真實世界研究具有較強的外部真實性

中醫真實世界研究的研究對象為真實醫療環境的人群，對中醫病證的診斷、治療、預后等的實際情況進行研究，能夠評估某種或某些干預措施在現實條件下的效果，研究結果具有較強的外部真實性。中醫真實世界研究能夠為各種醫學問題提供重要證據，用于但不限于解決的醫學問題有：評估患者的疾病、證候狀態、診斷與治療過程，如中醫病證的流行病學特征、調查特定疾病、證候的治療模式、了解現有診療措施的依從性及其相關因素；評估防治結局，如中藥、膏方、食療、藥膳、針灸、穴位貼敷、太極、氣功等干預措施的實際效果及人群差異、中醫臨床路徑或診療方案的應用評價等；評估患者預后與預測，如評估患者預后和相關預后因素、建立患者治療結局與風險預測模型；支持醫療政策制訂，如制訂臨床指南與臨床路徑、評估醫療質量、評價衛生經濟指標等。

2 真實世界研究不局限于描述性觀察研究

針對醫學問題，根據研究目標，選擇適應臨床實際情況的研究設計。相同的研究問題可以采用不同的設計，選擇研究設計首先要分析何種研究設計能最準確地回答擬解決的科學問題。真實世界研究并不僅僅是觀察和記錄，它可根據患者意愿和研究目的采用適當的研究設計，收集患者在真實醫療環境中的數據。基于觀察的研究，可采用橫斷面研究、病例報告、病例系列、隊列研究等；基于對照的研究，可采用同期非隨機對照設計、歷史對照設計、病例-對照研究、隊列研究、自身對照設計、交叉試驗設計、隨機征求許可設計；也可根據研究目標的需要，在真實醫療環境條件引入隨機分配干預措施，進行實用性隨機對照試驗。

橫斷面研究（cross-sectional study）又稱現況研究或現患研究（prevalence study），是描述流行學應用最為廣泛的方法。是按照事先設計的要求，在某一特定人群中，調查收集特定時間點某種疾病的患病情況，以及患病與某些因素之間的聯系[4]。橫斷面研究可分為普查：即在一定時間內對一定范圍的人群中每一位成員所做的調查。主要以早期發現為主要目的；抽樣調查：是根據抽取樣本所調查的結果來估計出樣本所代表總體的某些特征，但抽樣調查必須遵循隨機化原則，才能獲得較好代表性樣本。橫斷面調查主要用于了解疾病或健康狀況的分布特征、衡量國家或某地區的健康水平、考核疾病防治措施及效果評價、早期發現病人和高危人群等。橫斷面研究的優點在于結果的外推性較強、可比性好、可同時觀察多種因素、不涉及醫德問題，缺點是無法判斷疾病的因果關系、無發病率資料、選擇性偏倚和信息偏倚等。

回顧性病例對照研究：探索患有某種疾病（或發生了某種結局）的病例組與未患該疾病（或未發生某種結局）的對照組之間對危險因素（或治療）的暴露情況，通過詢問或復查病例檔案等方式，獲得既往暴露因素與疾病結局之間相關性的研究。如果兩組在研究因素之間存在差異，則推論該危險因素（或治療）與疾病結局有相關性[5]。用于病因分析、療效評價、中藥上市后的安全性評價。HIS映射了臨床診療的真實情況，優點是作為一種具有因果關聯推斷的觀察性研究，對探討中醫藥復雜要素的構成及各要素與結局之間的關系具有不可替代的作用。其優點是操作簡單、方便、快捷，使用現有的HIS即可進行，涉及倫理問題小。缺點是在選擇病例和對照時的偏倚和回億偏倚可能影響研究結論的可靠性，實施的過程相對于RCT沒有采用隨機分組和盲法。其研究結果需要進行前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究驗證。

巢式病例對照研究：將傳統的病例對照研究和隊列研究的一些要素進行組合后形成的一種研究方法，其原理首先是確定研究的隊列，收集隊列中每個成員的相關信息，通過隨訪一定的時間，將發生在該隊列內所要研究的疾病的新發病例篩選出來，作為病例組，通過匹配的方法在該隊列內選擇對照組，根據研究目的進行信息的整理，最后按病例對照研究的方法進行統計分析，得出結論[6]。包括前瞻性巢式病例對照研究和回顧性巢式病例對照研究。基于HIS的真實世界研究具有數據收集和保存完整的特點，滿足回顧性巢式病例對照研究的數據需求，可用于上市后中藥的安全性評價。優點是可以避免資料收集時耗費大量時間；與回顧病例對照研究相比，回顧性巢式病例對照研究的病例和對照均來自同一隊列，減少了效應估計時的選擇性偏倚，可比性好，統計效率和檢驗效率高于回顧性病例對照研究。缺點是在有針對性的信息采集時可能舍去了影響結局的重要混雜因素，當在評價中藥的安全性時可能會出現測量偏倚，需要結合前瞻性研究進一步驗證。

3 中醫真實世界研究重視個案的觀察和積累

中醫專家臨床診療經驗通常以醫案的形式記錄，醫案同時也是中醫經驗傳承的主要途徑之一，有個案和類案之分，其報告形式類似于現代醫學的病例報告/病例系列。無論是專家經驗還是病例報告或病例系列，均屬于較低的循證醫學證據等級。但就中醫辨證論治個體化思想而言，病例報告/系列能夠準確透明地反映患者實際的診療過程及中醫專家的診療經驗和學術思想。中醫藥學臨床研究始于個案研究。

4 中醫真實世界研究注重效果比較研究

效果比較研究（comparative effectiveness research，CER）。效果（effectiveness），指干預措施在實際真實條件下所能達到的作用大小，主要由效力（干預的凈效應）和外在的醫療衛生條件等多因素決定，需要考慮臨床場所的實際情況，和擴展到實際人群中的反應，強調的是研究結論的外推性。CER被稱為“以病人為中心的醫學研究”，適用于真實世界的需求以及病人、臨床醫生和其他決策者面臨的決定需要，其目的是幫助醫生和病人提供信息，選擇適宜的最佳方案。CER的提出側重填補真實臨床實踐所需要的證據空白，其興起和發展為在真實世界條件下開展中醫臨床研究提供了方法學借鑒和指導。CER的特點是在個體化研究的基礎上進行群體化研究，重視臨床實際效果，外部有效性較好。其研究難點在于混雜因素多，在進行研究設計和分析時應最大限度控制混雜因素，減少偏倚，目前在中醫臨床療效評價的應用方法還未得到充分研究。

5 中醫真實世界研究注重數據的采集方法和質量

真實世界研究的顯著特征之一，在于數據獲取的環境。RWD反映實際診療過程和真實條件下的患者健康狀況；主要是與傳統臨床試驗中對人群高度選擇性、干預和對照的嚴格控制與實際存在差異等各方面形成明確的對比。臨床的“真實世界”處于日常醫療實踐過程的常態化的狀況，具備研究時間長，研究對象覆蓋面廣，納入標準寬泛，混雜因素多等特點[7]。雖然RWD通常混雜在不完整的，嘈雜的，不連續的數據中，但是作為真實世界研究，它不是對隨意數據的簡單整合，它也注重數據的質量控制。RWD通過臨床門診、住院病歷等來收集、保存、管理，通過醫學術語的規范化應用保證數據收集的規范性。醫院質量控制部門等來保障，獲取高質量的研究數據。建立相應的規則，對數據進行清理和歸納，選擇適當的生物統計學與挖掘分析方法進行數據分析。數據獲取可通過建設或應用臨床研究技術平臺，擴展利用各種真實數據的來源。

基于電子病歷數據（electronic health records，EHRs）的研究，EHRs是醫療機構對門診、住院患者、健康管理者臨床診療和指導干預的數字化醫療記錄[8]。EHRs作為電子記錄，可以縱向跟蹤患者的臨床診療信息，科研工作者可以根據人口學信息，來研究分析暴露因素與疾病發生之間的關系；根據患者診斷結果和實驗室檢查，探索衛生經濟學與疾病診斷之間的關系；根據患者用藥規律研究何種干預方式可以促進疾病的轉歸。同時可以對接出生/死亡登記項目，實現對疾病全過程的評估，以及分析疾病出生率、死亡率、患病率等臨床流行病學規律。隨著衛生信息化建設的推進和大數據的發展，數據紅利已經惠及各國研究，醫療健康數據有效利用可為美國醫療健康體系帶來每年3000多億美元的潛在價值，可為加拿大醫療體系節省100億美元的衛生經費[9]。我國的電子病歷系統啟動相對較晚，2010年9月，國家衛生部下發《衛生部關于開展電子病歷試點工作的通知》，國家對于電子病歷的推動，的確促進了它的快速發展。望科研人員發揮電子病歷數據庫這一優勢，為臨床提供更多的證據。

注冊登記研究（Registry），泛指涉及健康信息登記的研究[10]。是實效性研究中開展最為廣泛的研究形式之一。其研究結論可為描述疾病的自然史，確定治療措施的有效性、安全性、成本效益等提供科學依據[11]。注冊登記研究產生的證據也不斷影響著醫院質量評估、醫療器械使用評估，指南編寫評估等。國外開展注冊登記研究最早可追溯到1905年，主要用于流行病學調查。國內注冊登記研究起步較晚，主要集中在腦卒中、心血管領域。注冊登記研究在中醫藥領域開展的更為稀少。目前由中國中醫科學院發起的國際針灸病例注冊登記研究，中藥注射液上市后安全性評價的注冊登記研究。為增加研究的透明度，提高研究過程的規范性和結果的可信性，提倡中醫藥研究者在研究開始前選擇世界衛生組織的國際臨床試驗注冊平臺（International clinical trials registry platform，ICTRP）認證的注冊中心等公開可及的平臺注冊研究方案，以獲取完整的、真實的、有效的臨床數據。

6 中醫真實世界研究的證據強度

醫學研究方法學的內在需求與信息技術相碰撞，資源開始向應用轉化，真實世界數據開始向臨床研究證據轉化，兩者呈現出協同發展的態勢。真實世界證據（real-world evidence，RWE），特指真實世界數據分析得到的干預措施的使用和潛在獲益或風險相關的臨床證據，在現實醫療環境中通過優化分析多種途徑來源的數據而獲得的證據。2011年，美國紐約州立大學下州醫學中心提出證據金字塔，將證據級別由高到低列為系統評價和薈萃分析、隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究、病例分析、病例報告、專家意見和評論、動物實驗、離體試管研究。隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）雖是評價干預效果的最佳設計，但不是所有的臨床問題都需要開展試驗研究，不同的臨床問題采用不同的研究設計，同樣可以提供高質量的研究證據。隨機對照試驗雖然仍被視為高質量的證據，但其研究結果不一致、結果不精確、報告偏倚，其證據級別會被降低[12]。真實世界證據不等于低級別證據，真實世界研究不局限于觀察性研究如病例對照、隊列研究、橫斷面研究等，也可以做實驗研究，實驗性設計可以在真實醫療環境下引入隨機、分配干預措施，開展真實環境下的隨機對照實驗。具體干預措施依據患者的臨床需要執行[13]。

近10年，真實世界研究文獻呈指數級增長，真實世界研究仍缺少方法學原則和框架，一些機構也開始關注并為此做出了努力。2013年1月，美國醫療保健研究與質量局（The Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）出版了《觀察性療效比較研究的方案制定:使用者指南》，2014年北京大學醫學出版社出版了中文譯本。2016年11月，美國國會通過《21世紀治愈法案》，提出可利用“真實世界證據”進行藥品擴大適應癥的批準。2016年《新英格蘭雜志》刊文，提出RWE是基于分析RWD來闡述醫療設備的臨床證據作用和潛在的利益和風險。2017年8月，美國食藥監局衛生與公共服務部發布了《采用真實證據來支持醫療器械的法規決策—行業和食品藥品監督管理局人員指南》，明確定義了RWD，RWE的概念。“十二五”期間，中國中醫科學院參加國家中醫臨床研究基地建設，組織建設真實世界研究的技術平臺，初步構建了真實世界臨床研究方法學框架，基于臨床科研一體化的理念進行數據采集、管理與分析。進而，研究組進行了規范化的工作，提出中醫診療現實環境下開展真實世界研究的一般原則和方法，2017年通過中華中醫藥學會發布了《中醫真實世界研究技術規范通則》，為中醫真實世界研究提供了方法學指引與參考。由于真實世界研究涉及多學科領域、多技術領域，研究方法還在起步，也還缺少代表性的、有意義的研究范例，因此需要深入分析中醫真實世界研究的特點，引入國際真實世界研究的模式、設計理念與方法，多學科知識和技術相融合，做出更多的探索和示范，促進中醫真實世界研究質量的提高。