中藥注射劑臨床應用存在問題及說明書的相關思考與建議＊

陳詩琪，鄭 蕊，李幼平，商洪才＊＊

（1.北京中醫藥大學東直門醫院 北京 100700；2.四川大學華西醫院中國Cochrane中心/中國循證醫學中心 成都 610041）

中藥注射劑是指中藥材經提取、純化后制成的供注入體內的溶液、乳狀液及供臨用前配成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]，作為中藥現代化產物，在抗感染、抗腫瘤、心腦血管病治療和搶救危急重癥等方面有獨特作用，且起效快、療效確切[2]，已逐漸成為臨床應用廣泛的中成藥劑型之一。

注射劑型使用不便，需要專業技術人員操作，故都屬于處方藥[3]。臨床使用處方藥品需要醫師遵從藥品說明書執行，藥品說明書的嚴格制定不僅起到宣傳、告知醫師和消費者的義務作用，對于企業本身而言，也具備一定的法律效力，可作為抗辯事由中的特定事由，最大程度上免除藥品生產企業的責任[4]。

因此，中藥注射劑藥品說明書的嚴格制定具有十分重要的意義。原國家食品藥品監督管理局（SFDA）在2006年印發了關于《中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知》，其中《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導原則》中規定中藥制劑說明書（包括中藥注射劑）應包括藥品名稱、成分、功能主治、用法用量、禁忌、注意事項、警示語、藥物相互作用、藥理毒理、貯藏等26項基本內容[5]，通知在原有標準的基礎上進行了補充和更新，并鼓勵相關企業及時對藥品說明書進行完善。

本文旨在通過梳理中藥注射劑臨床應用存在的關鍵問題，對相關政策進行思考和解讀，為制定嚴格、規范、基于證據的中藥注射劑說明書提供建議。

1 中藥注射劑臨床應用存在的關鍵問題

1.1 成分復雜、輔料熱原不清

中藥注射劑分為單體提取物注射劑與復方提取物注射劑，單體提取物注射劑如注射用血塞通、喜炎平注射液，是以單體（三七總皂苷、穿心蓮內酯總酯磺化物）為主要成分，成分較為單一；而復方提取物注射劑如生脈注射劑、丹紅注射劑，是以復方藥物為主要載體提純而得的注射劑，成分較為復雜，產品需要特別注意質量可控、均一穩定。

除外本身的有效成分，臨床使用的中藥注射劑還存在輔料不清與熱原不穩定的情況。輔料的加入可以提高藥物的安全性、有效性和穩定性，起到增溶、助溶、乳化、抗氧化等作用[6]，然而，部分輔料本身易引起不良反應，又缺乏與藥物相互作用的研究，如多種中藥注射劑中含有聚山梨酯80作為輔料，但說明書中并未注明用量，而其過敏反應發生率較高，故臨床上易引發安全問題[7]。熱原是細菌產生的內毒素，具有耐熱、不揮發、體積小等特點，進入人體后，可致發熱、寒戰，嚴重可威脅生命[8]，企業生產過程中需嚴格防止熱原污染、并有效去除熱原。

1.2 功能廣泛、主治不清

中藥注射劑的功能以中醫藥術語表達，如清開靈注射液功能為清熱解毒，鎮靜安神；注射用血塞通功能為活血祛瘀，通脈活絡。臨床應用時需結合主治明確適應癥，否則涉及面廣泛，極易導致濫用。主治病證描述包含4種類型：①中醫病證；②西醫疾病；③中醫病證與西醫疾病相結合；④中醫病證與西醫疾病各自分開描述。臨床使用中藥注射劑不分中醫、西醫，單純的中醫病證或西醫疾病顯然不夠全面。因此，符合臨床需求的主治內容需要建立在規范的臨床研究證據之上，作用有效的中醫病證與西醫疾病均可涵蓋，以便循證合理的使用中藥注射劑。

1.3 用法用量含糊、涉及人群未分類

用法用量即在臨床使用中確定給藥途徑、溶媒使用、給藥速度、療程、用藥頻次、用藥劑量、用藥間隔等。臨床給藥方式多種多樣，包含靜脈注射、肌肉注射、穴位注射、霧化吸入、灌腸、靜推等，部分給藥方式未出現在藥品說明書中，仍需要嚴格的循證醫學證據證實其安全性與有效性，臨床醫師通過合理地選擇給藥途徑，可以有效地控制用藥風險[9]。溶媒的合理使用也十分重要，不符合規定的溶媒易產生大分子微粒，改變藥物的穩定性，增加臨床使用的隱患[10]。除此之外，滴速過快、療程過長、用藥劑量過多等不合理的用法用量都極易導致不良事件的發生，臨床醫師應該謹慎使用中藥注射劑，仔細閱讀藥品說明書，并嚴格按照說明書用法用量標準執行。

涉及人群包括兒童、成人、老人等，不同人群的用法用量應區別對待，而臨床使用經常忽視了這一點。研究顯示[11,12]，中藥注射劑不良反應的發生人群多常見于老人和兒童，老人在臨床使用過程中多伴有其他基礎疾病，器官功能減退，代謝能力差，對藥物的耐受降低；而兒童處在身體生長發育初期，體內許多臟器發育還不完善，對藥物劑量的個體差異大，對藥物的耐受性和敏感性不同于青壯年，易發生藥物蓄積而引起不良反應。特殊人群用藥應不同于正常成人的用法用量，臨床使用需要區分開來，謹慎使用。

1.4 禁忌無嚴格限定

中藥注射劑臨床應用時禁忌人群常常不明確，部分未嚴格限定。臨床使用過程中，孕婦及哺乳期婦女、兒童、老人、對該藥物過敏人群是需要關注的重點人群。孕婦及哺乳期婦女、兒童、老人的器官功能、藥物代謝能力與正常青壯年不同，對藥物的耐受性不同，若無規范的臨床試驗證據確證有效，一般不予使用；若存在嚴重不良反應發生的隱患，應明令禁止使用。另外，在中藥注射劑的不良反應中，也不乏看到因過敏反應導致的安全性問題，用藥前應仔細詢問過敏史或經皮試[1]對其安全風險進行評估，對相關禁忌人群提出明確的限制，以減少不良反應的發生。

1.5 臨床使用過程不規范

護士在操作過程中，可能出現不規范操作的問題。臨床使用需要控制好不同藥物輸注的間隔時間，及時沖洗輸液管，避免用同一個注射器吸注不同藥物，防止因使用過程不規范導致藥物相互作用，產生不良反應[13]。藥品需按說明書要求貯藏，一般需要密封、避光，放置陰涼處（不超過20℃）保存。溫度過高藥品易揮發、氧化、水解；濕度過高容易導致藥品受潮、變質，濕度過低則容易風化；日光中所含有的紫外線易加速藥品的氧化分解[14]。臨床即配即用，切勿放置時間過長，以免不溶性微粒的析出。若輸液前發現瓶身裂紋、漏氣、藥液渾濁、沉淀、絮狀物、變色，稀釋后或輸液過程中出現渾濁、沉淀，一律不能繼續使用[15]。

1.6 藥物相互作用、Ⅰ-Ⅳ期臨床試驗、藥理毒理不清

臨床上，中藥注射劑之間及與其他中西藥物聯用十分常見[13]。藥物聯合使用存在一定的風險，藥效是否疊加需要通過藥物相互作用研究結果加以證實，另外，成分復雜的中藥注射劑在與某些藥物聯用時，也可能因pH改變或氧化、縮合、水解等反應析出細微膠體顆粒，極易引起機體的排斥而產生不良反應[16]。

中藥注射劑作為靜脈用藥，需要格外重視它的藥物相互作用、Ⅰ-Ⅳ期臨床試驗及藥理毒理，以供臨床使用參考。從一項涉及中成藥藥品說明書的研究[17]來看，藥理毒理信息完整的標示率為16.6%，相關臨床試驗結果標識為3%，而藥物相互作用僅為0.68%，提示中藥注射劑相關研究的缺無，在臨床應用中缺乏此類與有效性及安全性有關的證據標識，不利于臨床醫師的使用。

2 中藥注射劑說明書修訂的思考與建議

2.1 相關政策逐步推進

2006年，原國家食品藥品監督管理局（SFDA）發布了283號文件，制定了《中藥、天然藥物處方藥說明書格式》、《中藥、天然藥物處方藥說明書內容書寫要求》，以及《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導原則》(以下簡稱《撰寫指導原則》)[5]。2007年，國家局組織制定并印發了《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》[18]，以《撰寫指導原則》為基礎，總結強化了中藥注射劑說明書和包裝標簽的撰寫要求，鼓勵藥品企業及時遞交修改說明書申請。2010年，國家局發布了395號文件，制定了《關于印發中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則的通知》（以下簡稱《技術指導原則》）[19]，從生產工藝、質量控制、非臨床研究、臨床研究、風險控制能力評價、風險效益評價、風險管理計劃等7個方面加以指導，指出應加強相關的臨床/非臨床研究為說明書的撰寫提供參考，并對藥品說明書涉及的安全性信息進行評價。2011年，國家局發出通知，要求做好中藥注射劑再評價工作，全面開展中藥注射劑標準提高工作，分批對中藥注射劑開展評價性抽驗，加強對中藥注射劑品種的不良反應監測，并對重點品種組織開展綜合評價，同時要求各省市藥監部門和生產企業全力配合，將安全風險評估作為日常監管工作長期開展[20]。2018年3月，國家局發布了《2017年度藥品審評報告》[21]，報告中指出將研究啟動中藥注射劑再評價工作，制定再評價技術指導原則作為2018年的重點工作安排。中藥注射劑再評價相關政策逐年推進，已成為藥監部門重點安排的工作之一。

2.2 抓住臨床關鍵問題，嚴格制定藥品說明書

《撰寫指導原則》[5]中以上臨床關鍵問題皆有所體現，本文重點從警示語、成分、功能主治、用法用量、不良反應、禁忌、注意事項、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、藥物相互作用、臨床試驗、藥理毒理、藥代動力學、貯藏等項目的內容加以解讀。

【警示語】是寫在說明書前面的警示內容，黑體醒目標識，其內容一般為不良反應、禁忌、注意事項中涵蓋的重要內容，也包括當發生嚴重不良反應時應采取的措施，以便及時向醫師告知潛在的風險與應對策略。【成分】中除保護品種外，應列出所用的全部有效成分及全部輔料名稱，將復雜的成分透明化。【功能主治】包含功能和主治，功能要求應根據藥品的處方組成、中醫藥理論和臨床試驗結果用中醫藥術語規范表述；主治要求應來源于規范的臨床試驗結果，可涉及中醫病名、西醫病名、中醫證候、中西醫臨床癥狀和體征等多元化的表達形式。【用法用量】全面強調了臨床操作中針對不同人群、不同給藥方式的用法用量以及溶媒、滴速、放置時間等基本內容撰寫。【不良反應】應基于規范的臨床研究結果，按不同系統分類，從頻率由高到低或嚴重程度由重到輕實事求是全部列出。【禁忌】中嚴重過敏人群，不同年齡、生理、疾病狀態、體質等特殊階段的人群，以及其他存在明顯危害的禁忌內容，都要在說明書中有所體現。【注意事項】是使用藥品時應該注意的問題，包括需要慎用的情況（如肝腎功能、中醫特殊證候和體質的問題等），影響藥品療效的因素（如飲食、煙酒、其他藥物聯用等對用藥的影響），用藥過程中需觀察的情況(如過敏反應，定期檢查血象、肝腎功能、有效預防不良事件發生的操作方法等)。特殊人群用藥包括【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年用藥】，需根據相關臨床試驗、臨床監測以及動物實驗結果，在特殊人群用法用量、功能主治、注意事項等方面進行補充完善。【藥物相互作用】、【臨床試驗】、【藥理毒理】、【藥代動力學】等項內容，部分中藥注射劑未完成上市前嚴格的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗和相關動物實驗，無資料可以補充的情況，需要積極進行上市后的研究，可暫時不列此項。【貯藏】對特殊條件的制劑需要詳細說明，包括溫度、濕度、光照等。

這些指導原則與臨床中常見的用藥問題息息相關，企業需要抓住臨床關鍵問題，認真研讀相關政策內容。說明書修改不僅僅是為了藥監部門的審批，更重要的是，通過嚴格制定藥品說明書，適應臨床醫師及患者的需求，減少不良事件的發生，從而更有利于中藥注射劑行業的發展。

2.3 制定風險最小化行動計劃，及時規范藥品說明書

《技術指導原則》[19]中要求，企業需要對藥品進行風險效益評價，制定風險最小化行動計劃。臨床安全性評價重點之一即對藥品說明書涉及安全性信息的評價：包括對用法用量、不良反應、禁忌及注意事項、藥物相互作用和特殊人群安全性信息的評價，主要評價臨床使用和安全性研究發現的問題是否體現在藥品說明書中，藥品說明書涉及安全性信息是否有數據支持和數據的支持強度。另外，非臨床安全性以及臨床有效性評價也有涉及到藥品說明書的評價內容。因此，中藥注射劑說明書的規范制定尤為重要。由于臨床試驗不可能完全暴露與藥品臨床應用相關的所有安全性和有效性信息，使得藥品說明書具有不完善的特征，應將藥品說明書的完善、修訂以及維護成為經常性的工作。

制定風險最小化行動計劃是企業在必要性評估的基礎上，針對藥品的突出安全性問題而制定的、以實現藥品風險最小化為目的的工作計劃[19]。這一計劃的實施有賴于依據性文件（藥品說明書）的規范修訂，根據風險最小化需求，及時增加藥品不良反應警示內容，增改注意事項、禁忌項內容，以便為臨床安全用藥提供指導，有效降低突出安全性問題的風險。

2.4 完善證據鏈，科學使用藥品說明書

證據體現在中藥注射劑說明書制定的方方面面，說明書中不應存在較多處“尚不明確”的項目內容，應以循證視角，逐步完成證據鏈的搭建。上市后中藥注射劑再評價是一項十分重要的任務，上市前許多證據不充分，應在上市后進行補充。臨床研究中，除了大規模、多中心的隨機對照研究之外，還應重視①上市后前瞻性大樣本集中監測、國家不良反應監測中心提供的安全性證據支持；②個案報告、病例系列、隊列研究以及病例對照研究中提供的安全性及有效性證據支持；③系統評價研究提供的更高級別的有效性及安全性證據支持；④指南和專家共識中相關中藥注射劑的推薦意見等。非臨床研究中，藥物相互作用、藥理毒理、藥代動力學等研究也是完善藥品說明書的證據來源，面對困難的研究領域如免疫毒性的檢測，在可行性基礎上，鼓勵采用新技術、新方法進行探索性研究。

企業應將新的、對臨床有指導意義的研究結果及時寫入說明書中，并廣泛向醫生、護士、藥師、患者宣傳加入新證據的藥品說明書，從而科學地指導臨床使用中藥注射劑。

3 總結

中藥注射劑說明書在臨床的使用過程中存在一些關鍵問題，相關政策的制定正是立足于這些關鍵問題之上制定的。企業應認識到說明書修訂的重要價值，查漏補缺，日臻完善，在做有利于說明書修訂工作的同時，也在為培育中藥注射劑大品種奠定基礎。通過完善產品說明書，提高市場競爭力，突出產品的市場價值，形成良性循環，使其在同類產品中脫穎而出[22]。