針刺改善睡眠障礙中NREMS異常的中樞睡眠相關機制探討

張楊,趙逸彬,焦俊玥,,張江松,,林咸明

(1.浙江中醫藥大學第三臨床醫學院,杭州310053;2.浙江中醫藥大學針灸神經生物學研究所,杭州310053)

非快速眼動睡眠(non-rapid eye movement sleep,NREMS)又稱為同步化睡眠,在腦電圖上表現為同步化慢波,并隨著特征性睡眠紡錘波、κ復合波及高振幅慢波的出現依次分為S1～S4期。研究發現,NREMS對睡眠具有穩定作用,且與人體發育、能量貯存、免疫修復、記憶認知等[1-6]密切相關,睡眠障礙中NREMS異常與衰老及多種涉及睡眠模式異常的認知、精神障礙疾病,如阿茲海默病、精神分裂癥、自閉癥、抑郁癥等的發生發展呈相互加速和互為誘因關系[7-10]。因此在不改變睡眠結構的情況下改進NREMS異常成為臨床上治療睡眠障礙的新構想,這種新的治療手段被認為能更好改善睡眠,并有可能輔助防治相關疾病。

目前最為廣泛使用的鎮靜催眠藥γ-氨基丁酸(GABA)A受體調節劑如唑吡坦和佐匹克隆等一定程度上能通過降低睡眠潛伏期和覺醒頻率改善NREMS來啟動和維持睡眠,但其嚴重不良反應及潛在成癮性和耐藥性極大限制了其進一步臨床應用與推廣,一種新的能夠改善NREMS且不影響正常睡眠結構的更為安全和無不良反應的治療手段仍在開發構想中。針灸作為一種綠色手段用于臨床治療睡眠障礙已取得不錯的成果[11-13],大量臨床報道顯示,針刺能夠改善睡眠障礙,調節睡眠障礙引起的生理不適以及相關情緒和認知障礙,且無任何嚴重耐受或戒斷等不良反應,受到醫學界及睡眠障礙患者的高度關注[14-19]。前期研究結果表明,針刺在治療睡眠障礙時,與模型組比較能顯著減少WAKE,增強NREMS[20]。其是否能夠確切改善NREMS及其潛在的作用機制是本研究的核心問題。

現已證實,腦干、下丘腦前部和視前區、丘腦、基底核以及皮質本身都參與了NREMS的發生[21],且這一發生并不能克服機體自身運動節律即生物鐘的調制作用。本文將從中樞神經系統NREMS相關靶基點出發,探討針刺改善睡眠障礙中NREMS異常的可能作用靶點,以期為針刺療法在改善睡眠障礙及進一步輔助防治相關疾病中的廣泛應用提供理論基礎。

1 褪黑素

褪黑素(melatonin,Mel)是由哺乳動物松果體分泌產生的一種吲哚類激素,其合成與分泌受機體晝夜節律中樞下丘腦視交叉上核(SCN)和光線的調節,在體內分泌有晝低夜高的變化[22-24]。有研究表明,褪黑素這種特異性的晝夜節律變化能以時相依賴的方式改變睡眠-覺醒晝夜節律從而影響人體睡眠周期,這種作用通過結合相關受體而起效[25]。G蛋白耦聯受體家族成員MT1和MT2是目前廣為人知的褪黑素受體,免疫組織化學標記顯示MT2受體定位于網狀丘腦核(Rt)等與睡眠關系密切的腦區,Ochoa-sanchez R等[26]在激動MT2受體時發現能夠在大鼠和小鼠中選擇性地促進非快速動眼睡眠(NREMS),且這種增強作用可被MT2受體的藥物阻斷或遺傳缺失所抵消。激動MT2受體可能是褪黑素改變睡眠-覺醒晝夜節律,選擇性促進NREMS的機制所在。

姚海江等[27]研究發現,電針針刺慢性應激模型大鼠后,模型鼠血清中褪黑素水平亦顯著升高。劉臻等[20]研究發現,電針能顯著改變失眠大鼠睡眠-覺醒晝夜節律紊亂,這一改變與針刺后大鼠血清內的褪黑素變化水平相一致。進而Spence DW等[28]在一項開放性前瞻性臨床研究中發現,針刺能顯著改善失眠伴焦慮癥患者的睡眠障礙并促進其夜間內源性褪黑素的分泌。因此,進一步探討針刺是否通過影響褪黑素及其相關信號轉導通路各站點而改善NREMS可望取得新的進展與突破。

2 5-HT2A

5-羥色胺(5-HT)對覺醒-睡眠節律的關鍵調節作用占據單胺睡眠理論的主流,其通過介導不同受體亞型發揮不同功能,其中5-HT2A受體被認為參與NREMS調節和呼吸控制。Popa D等[29]通過對比野生型5-HT2亞型選擇性配體小鼠(5-HT2A﹢/﹢)和不表達 5-HT2A受體的敲除小鼠(5-HT2A﹣/﹣),發現敲除小鼠自發表達比野生動物更少的NREMS,而5-HT2A﹢/﹢在 5-HT2A受體拮抗劑作用下表現出NREMS明顯增多,這一作用可被停用5-HT2A受體拮抗劑阻斷。5-HT2A受體廣泛分布在皮質、丘腦和黑質等腦區突觸后膜上,近期研究認為,其對睡眠的調節作用主要源于對GABA能中間神經元的調節,這一神經元是NREMS睡眠啟動中樞下丘腦腹外側視前區(VLPO)的主要陽性神經元,并通過與丘腦-皮質神經元相互作用,促成EEG上NREMS特征性睡眠紡錘波的形成[30]。故開發5-HT2A受體拮抗劑已成為臨床上治療失眠癥新的熱點。

Ritanserin是第一個被評估用于人類睡眠效應的5-HT2A受體拮抗劑[31],之后Eplivanserin、Nelotanserin、Pimavanserin、HY10275、ITI-007等陸續在前期臨床試驗中表現出增加NREMS睡眠,改善特定人群抑郁、焦慮等精神癥狀的實際功效[32-35]。而有關針灸的研究表明,針刺能顯著改善PCPA失眠大鼠失眠狀況,這一改變與上調PCPA失眠大鼠海馬5-HT1A基因表達、下調5-HT2A基因表達相關[36]。提示針刺或可通過抑制腦內5-HT2A受體發揮改善NREMS的作用,值得進一步研究。

3 CRH-R1

促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)是下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)系統的主要激活物,協調神經內分泌,自主以及對壓力的反應,廣泛分布于基底前腦、下丘腦、丘腦、腦干等與睡眠-覺醒密切相關的腦區[37-38],對喚醒和NREMS調節具有重要影響。研究表明,CRH對喚醒的調節主要通過外周垂體-下丘腦-腎上腺皮質軸(HPA)途徑,這一作用具有劑量依賴性,過量的CRH可導致HPA軸負反饋失效,造成HPA軸功能紊亂,激發失眠、焦慮、抑郁等應激狀態;而其通過CRH-R1介導的中樞途徑,則有明顯的NREMS抑制作用。即CRH分泌過量不僅可以通過外周HPA軸作用造成睡眠障礙,還可直接作用中樞導致NREMS減少。

多項臨床報道指出[39-42],針刺具有調節HPA軸紊亂作用。周奇志等[43]在電針對焦慮大鼠室旁核促腎上腺皮質激素釋放激素及其1型受體mRNA表達的影響研究中發現,電針可顯著降低模型鼠CRH及CRH-R1mRNA表達,這表明針刺改善睡眠障礙不僅參與了CRH外周HPA軸途徑,還可能影響其中樞NREMS抑制,針刺是否能通過影響中樞CRH-R1活性確切影響NREMS,值得進一步探討。

4 大腦微血管壁Aβ沉積

淀粉樣蛋白-β(amyloid-β)是一種隨年齡增長在腦內沉積的具有濃度依賴性的毒蛋白[44-47],其在腦內分泌與褪黑素、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸等節律調節及應激系統密切相關。研究表明,NREMS的減少可顯著加重腦內淀粉樣蛋白-β的沉積,且淀粉樣蛋白-β的過度沉積,尤其是在與睡眠-覺醒高度相關的腦區域,如大腦皮層、基底前腦、藍斑和下丘腦等,反過來亦會引起以NREMS明顯減少為特征的睡眠障礙[48-49]。關于兩者相互關系的可能機制包括NREMS期間神經元活性降低[50],免疫功能發生變化[51],與睡眠相關的神經遞質腦干通路連接性降低[52],正常晝夜節律得以維持以及腦旁路淋巴系統加強對淀粉樣蛋白-β的清除[53]等。

來自意大利的一項大型前瞻性研究顯示,通過指壓按摩改善阿爾茲海默病患者睡眠,能顯著提升這些患者的生存質量,并能改善他們腦內淀粉樣蛋白-β的沉積[54]。多項針刺相關研究表明針刺能顯著降低大鼠腦內淀粉樣蛋白-β沉積,關于其可能機制是否與特異性改善NREMS相關,有待進一步研究論證[55-58]。

5 小結與展望

目前,有關針刺改善睡眠障礙中NREMS異常方面的研究較為少見,但以往的研究表明,針刺與參與NREMS調節的諸多因素有關,因此我們推測,針刺可以通過多水平、多層次或多靶點的機制治療睡眠障礙中的NREMS異常,提高臨床治療睡眠障礙的實際和潛在功效,該機制可能涉及以下幾個方面:①調節機體生物鐘,通過促進內源性授時因子褪黑素的分泌,從激動網狀丘腦核MT2受體角度增加NREMS;②選擇性拮抗腦干中縫5-HT能神經元5-HT2A受體,增強GABA能神經元活性而改善NREMS;③減少下丘腦室旁核CRH及CRH-R1受體表達,改善外周HPA軸紊亂并降低中樞NREMS抑制;④降低大腦微血管壁Aβ沉積,延緩相關腦區功能退化,促進正常NREMS節律的維持。以上四條途徑的系統研究,將為針刺改善睡眠障礙中NREMS異常提供一定的科學佐證,對促進針刺療法在緩解衰老及疾病相關性睡眠障礙中的臨床應用具有重要意義。

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