強(qiáng)化阿托伐他汀治療對老年急性腦梗死患者血清ox-LDL、CRP水平及神經(jīng)功能的影響

王 鵬 孫中武 王本孝 劉建魁 余江云

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,安徽 合肥 230022)

急性腦梗死(ACI)是指腦供血突然中斷導(dǎo)致的腦組織壞死，其實(shí)質(zhì)是由動脈粥樣硬化導(dǎo)致的慢性炎性疾病，具有發(fā)病率、致殘率和死亡率均高的特點(diǎn)〔1〕。他汀類藥物可通過競爭性抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶活性從而發(fā)揮其調(diào)脂的作用，同時還具有抗炎、抗氧化和改善內(nèi)皮血管功能等作用，對患者的神經(jīng)具有較好的保護(hù)作用，臨床應(yīng)用廣泛〔2〕。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和C反應(yīng)蛋白(CRP)被認(rèn)為是影響動脈粥樣硬化和ACI發(fā)生的重要危險因素，而神經(jīng)功能是評估ACI治療效果的重要指標(biāo)〔3〕。目前，雖然已有研究證實(shí)〔4〕阿托伐他汀治療ACI的效果理想，且存在量效關(guān)系，但缺乏針對老年患者的專題研究，阿托伐他汀治療老年ACI是否存在量效關(guān)系尚不十分明確。本文采用隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行研究，試圖從不同劑量的阿托伐他汀對老年ACI患者血清ox-LDL、CRP水平及神經(jīng)功能的影響，探明其是否存在量效關(guān)系。

1 資料和方法

1.1臨床資料 選擇安徽皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科于2015年5月至2017年5月收治的106例老年ACI患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的《各類腦血管病診斷要點(diǎn)》中有關(guān)ACI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，經(jīng)頭顱CT、磁共振成像(MRI)等影像學(xué)檢查證實(shí)為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死；(2)首次發(fā)病或有腦梗死病史但未留后遺癥者；(3)發(fā)病至住院治療時間≤72 h；(4)年齡60～80歲；(5)神經(jīng)功能缺損腦卒中量表(NIHSS)評分4～20分；(6)患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期內(nèi)有可能影響本研究觀察指標(biāo)相關(guān)藥物(如調(diào)脂藥物、激素藥物、抗生素藥物和抗凝藥物等)者；(2)近期內(nèi)存在手術(shù)史者；(3)有肝、心、腎功能損害及伴心臟病、癌癥、感染性疾病、凝血功能障礙及免疫性疾病者；(4)對阿托伐他汀過敏者；(5)未能完成本研究中相關(guān)調(diào)查項(xiàng)目者。按照數(shù)表法隨機(jī)分為觀察組(n=53)和對照組(n=53)。觀察組男30例，女23例；年齡61～80歲，平均(68.79±4.78)歲；發(fā)病至確診時間4～66 h，平均(17.85±7.93)h；梗死部位：內(nèi)囊20例，丘腦13例，腦干14例，腦葉6例；基礎(chǔ)疾病：糖尿病22例，高血壓31例。對照組男28例，女25例；年齡60～80歲，平均(68.53±4.67)歲；發(fā)病至確診時間3～68 h，平均(17.18±8.24)h；梗死部位：內(nèi)囊21例，丘腦14例，腦干13例，腦葉5例；基礎(chǔ)疾病：糖尿病21例，高血壓32例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組確診后均給予常規(guī)處理，同時給予抗血栓、改善循環(huán)及腦保護(hù)等基礎(chǔ)治療，均以鈣拮抗劑、氯吡格雷片等為常規(guī)治療藥物。對照組則在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20051408，規(guī)格20 mg)治療，20 mg/d，1次/d，睡前口服。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予強(qiáng)化劑量阿托伐他汀治療，40 mg/d，1次/d，睡前口服。兩組均連續(xù)治療14 d，治療期間定期監(jiān)測肌酸激酶指標(biāo)，當(dāng)患者的肌酸激酶指標(biāo)高于正常值(24～170 U/L)的3倍時則需停止給藥。

1.2.2血標(biāo)本采集與處理 于治療前、治療7 d后和治療14 d后采集空腹靜脈血6 ml，平均分裝于3支試管中，每支試管2 ml，其中一支用于檢測CRP水平，采用CRP分析儀(購于上海基恩科技有限公司，國食藥監(jiān)械(進(jìn))字2011第2402203號，型號QuikReadgo)檢測CRP水平；另一只在1 h內(nèi)3 000 r/min離心10 min，離心半徑8 cm，分離提取上清液于-20℃冰箱中保存，ox-LDL水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒購于通蔚試劑(上海)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作；剩下的一支在1 h內(nèi)2 400 r/min離心5 min，分離提取上清液，應(yīng)用日立7600型全自動生化儀檢測血清中的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；正常參考值：LDL-C<3.4 mmol/L，TC<6.2 mmol/L，TG<2.3 mmol/L，HDL-C>1.0 mmol/L〔6〕。

1.2.3神經(jīng)功能評價 于治療前、治療7 d后、治療14 d后采用NIHSS評分量表進(jìn)行評分，評分范圍0～42分，得分越高說明神經(jīng)缺損越嚴(yán)重，0～1分表示神經(jīng)功能基本正常，2～4分表示輕型缺損，5～15分表示中型缺損，6～20分表示中-重型缺損，高于20分表示神經(jīng)功能存在重度缺損〔7〕。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組治療前、治療7 d后、治療14 d后CRP、血清ox-LDL、LDL-C、TC、TG、HDL-C水平及NIHSS評分，比較兩組治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、方差分析、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組CRP水平比較 觀察組與對照組CRP水平治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后、治療14 d后觀察組與對照組CRP水平較治療前降低，治療14 d后較治療7 d后進(jìn)一步降低，且觀察組比對照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后CRP水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與治療7 d后比較：2)P<0.05。下表同

2.2兩組血清ox-LDL水平比較 觀察組與對照組治療前血清ox-LDL水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組與對照組治療7 d、14 d后血清ox-LDL水平較治療前降低，治療14 d后較治療7 d后進(jìn)一步降低，且觀察組比對照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清ox-LDL水平比較

2.3兩組血脂水平比較 見表3。觀察組與對照組治療前血清LDL-C、TC、TG、HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組與對照組治療7 d、14 d后血清LDL-C、TC、TG水平較治療前降低，治療14 d后較治療7 d后進(jìn)一步降低，且觀察組比對照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組血清HDL-C水平治療前后變化不明顯(P>0.05)。

表3 兩組治療前后血清LDL-C、TC、TG、HDL-C水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與治療7 d后比較：2)P<0.05；與對照組比較：3)P<0.05

2.4兩組NIHSS評分比較 觀察組與對照組治療前NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療7 d后、治療14 d后NIHSS評分較治療前降低，治療14 d后較治療7 d后進(jìn)一步降低，且觀察組比對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后NIHSS評分比較分，n=53)

2.5兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對照組治療期間出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)共4例(7.55%)，其中2例表現(xiàn)為腹脹、消化不良，經(jīng)對癥處理1 d后消失；1例出現(xiàn)失眠、尿頻，改白天服藥后癥狀消失；1例出現(xiàn)惡心，未處理自動好轉(zhuǎn)。對照組治療期間出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)5例(9.43%)，其中3例出現(xiàn)消化道癥狀，對癥處理后1d內(nèi)消失；1例出現(xiàn)小腿短暫性肌痛，肌酸酶檢測正常，調(diào)整劑量后消失；1例出現(xiàn)失眠、惡性，對癥處理后消失。兩組患者均未出現(xiàn)三大常規(guī)、肝功能、肌酸激酶指標(biāo)異常等情況，兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.121，P=0.893)。

3 討 論

有研究表明〔8〕，ACI的發(fā)病與年齡密切相關(guān)，高齡是ACI發(fā)病的主要危險因素之一。在腦梗死的發(fā)生與發(fā)展過程中，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化作用扮演了重要角色，改善炎癥反應(yīng)、緩解氧化應(yīng)激及調(diào)節(jié)血脂水平已成為臨床上治療腦梗死的基本思路。阿托伐他汀的主要作用體現(xiàn)在調(diào)脂、抗氧化、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能及穩(wěn)定以及縮小動脈粥樣硬化斑塊〔9〕。另有研究發(fā)現(xiàn)〔10〕，在用藥安全性和有效性方面，老年人群與年輕人群使用阿托伐他汀不存在明顯的差別，但這并不能排除某些老年人對藥物的敏感性更高。

CRP是一種可反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的炎癥指標(biāo)，是炎癥和組織損傷的標(biāo)志物，可有效預(yù)測動脈硬化性血管事件的發(fā)生率〔11〕。ox-LDL是由自由基引發(fā)的脂質(zhì)LDL過氧化轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物，可促進(jìn)動脈粥樣化硬化及腦梗死的形成與發(fā)展，具有很強(qiáng)的毒性作用〔12〕。本研究顯示，阿托伐他汀可顯著改善老年ACI患者的炎癥狀態(tài)、有效調(diào)節(jié)血脂水平及ox-LDL水平，且強(qiáng)化劑量的阿托伐他汀具有更佳的調(diào)脂、抗感染效果。其原因可能是：首先，阿托伐他汀的降脂作用已被證實(shí)，一是由于隨著機(jī)體內(nèi)LDL-C、TC、TG水平降低，可相應(yīng)地控制脂質(zhì)在血管內(nèi)的沉積從而減輕了巨噬細(xì)胞內(nèi)膜的浸潤及吞噬作用，使炎癥因子CRP的釋放降低；其次，阿托伐他汀通過增強(qiáng)超氧化物歧化酶活性使機(jī)體對自由基的清除能力得到提升，同時可使脂質(zhì)過氧化能力下降，從而減少ox-LDL生成〔13〕。

老年ACI患者通常都伴有不同程度的神經(jīng)功能缺損，神經(jīng)功能恢復(fù)情況亦是評價老年ACI治療效果的重要指標(biāo)之一。本研究顯示，阿托伐他汀有效促進(jìn)老年ACI患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，且強(qiáng)化劑量的阿托伐他汀的效果更理想。阿托伐他汀促進(jìn)老年ACI患者神經(jīng)功能恢復(fù)的原因可能是：首先，阿托伐他汀促除了降脂、抗炎等作用外，還能夠促進(jìn)血管、神經(jīng)及突觸的新生與恢復(fù)，具有“多重效應(yīng)”，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)〔14〕。其次，阿托伐他汀通過降低CRP水平，減輕了N-甲基-D-三門冬氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元毒性損傷。第三，阿托伐他汀降低了LDL-C、TC、TG水平，減輕了脂蛋白氧化和自由基損傷產(chǎn)生的小梗死體積，減少了細(xì)胞凋亡，從而減輕腦梗死后繼發(fā)性腦損傷。另外本研究還發(fā)現(xiàn)，在降脂、抗炎及改善患者神經(jīng)功能方面，強(qiáng)化劑量(40 mg/d)阿托伐他汀的效果均優(yōu)于常規(guī)劑量，且在不良反應(yīng)發(fā)生率方面無顯著差異，說明兩種劑量的安全性相當(dāng)，但強(qiáng)化劑量能獲得更理想的效果。

1Kochar SK，Kamath SD，Toshan N，etal.A case of Plasmodium vivax malaria presenting as acute cerebral infarct〔J〕.J Vector Borne Dis，2017；54(2)：197-200.

2陳霓紅，周俊山，施洪超，等.早期他汀治療對急性腦梗死靜脈溶栓患者血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平及短期預(yù)后的影響〔J〕.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2016；29(1)：18-22.

3Trpkovic A，Resanovic I，Stanimirovic J，etal.Oxidized low-density lipoprotein as a biomarker of cardiovascular diseases〔J〕.Crit Rev Clin Lab Sci，2015；52(2)：70-85.

4劉鳳輝，郝海燕，吳永輝，等.不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死病人腦血流儲備能力的影響〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016；14(1)：78-80.

5孫定炯，陳 鳴.穴位電刺激對腦卒中后上肢功能恢復(fù)的臨床觀察〔J〕.海南醫(yī)學(xué)，2015；26(2)：292-3.

6張?jiān)茣?三種降脂藥物對老年急性腦梗死合并高血脂患者治療效果及血脂水平的影響分析〔J〕.中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2016；8(2)：213-6.

7Helenius J，Goddeau RP Jr，Moonis M，etal.Impact of leukoaraiosis burden on hemispheric lateralization of the national institutes of health stroke scale deficit in acute ischemic stroke〔J〕.Stroke，2016；47(1)：24-30.

8程南方，譚 峰，劉效仿，等.基于年齡分層的血瘀證患者急性腦梗死發(fā)病相對危險度病例對照Mantel-Haenszel分析〔J〕.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017；37(7)：804-6.

9朱喬燕，王光宇，張慶勇，等.他汀類藥物非調(diào)脂作用在改善心肌梗死后心臟結(jié)構(gòu)與功能方面的研究進(jìn)展〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2016；22(17)：3424-7.

10宋予蘋，王文君.不同劑量阿托伐他汀治療老年急性冠脈綜合征療效觀察〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016；25(26)：2924-6.

11Bouloukaki I，Mermigkis C，Kallergis EM，etal.Obstructive sleep apnea syndrome and cardiovascular disease：the influence of C-reactive protein〔J〕.World J Exp Med，2015；5(2)：77-83.

12Chen C，Khismatullin DB.Oxidized low-density lipoprotein contributes to atherogenesis via co-activation of macrophages and mast cells〔J〕.PLoS One，2015；10(3)：e0123088.

13Frodermann V，van Puijvelde GH，Wierts L，etal.Oxidized low-density lipoprotein-induced apoptotic dendritic cells as a novel therapy for atherosclerosis〔J〕.J Immunol，2015；194(5)：2208-18.

14佟 揚(yáng)，劉少奎，王筱梅，等.他汀類藥物影響血管新生的研究進(jìn)展〔J〕.中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2017；9(2)：236-8，242.